De menselijke beschaving in de 21e eeuw wordt grotendeels ondersteund door moderne chemische technologieën. De grondstoffen die worden gebruikt bij de vervaardiging van een breed scala aan producten, van kleding tot plastic en farmaceutica, worden voornamelijk geproduceerd door middel van efficiënte katalytische omzetting van goedkope grondstofchemicaliën in organische grondstoffen met toegevoegde waarde. Vaak, de chemische reacties met organische verbindingen vinden plaats via kortlevende reactietussenproducten, zoals carbokationen.

Carbokationen zijn chemische soorten die een positief geladen koolstofatoom bevatten. In het algemeen, deze moleculen zijn zeer reactief ten opzichte van veel chemische transformaties, en ze komen vaak voor in veel belangrijke reacties die een revolutie teweeg hebben gebracht in de synthetische en fysische organische chemie. Het is bekend dat carbokation intermediatie verantwoordelijk is voor een breed scala aan fundamentele reacties, zoals vervanging, eliminatie, en herschikking. Het gebruik van deze reacties heeft het repertoire van beschikbare retrosynthetische benaderingen in chemische synthese aanzienlijk uitgebreid. Vanwege zijn uitgebreide invloed op het gebied van organische chemie, de Nobelprijs voor scheikunde van 1994 werd toegekend als erkenning voor de vooruitgang in de carbocatiechemie.

Echter, de intrinsieke instabiliteit van carbokation wordt vaak een belangrijk knelpunt in de synthetische chemie. De carbokationen zijn kortstondige tussenproducten in de meeste reacties, en hoewel hun levensduur kan variëren afhankelijk van het type reactie, het is meestal binnen een schaal van enkele nanoseconden, die miljardsten van een seconde zijn, of korter. Daarom, het is buitengewoon uitdagend om de reactiviteit te beheersen of spectroscopische observatie uit te voeren. Om deze redenen, de katalytische toegankelijkheid van de door carbokation gemedieerde reactie is grotendeels beperkt, en het is ook moeilijk om de ongewenste vorming van andere bijproducten te onderdrukken.

Om dit probleem aan te pakken, een team van onderzoekers onder leiding van prof. Chang Sukbok van het Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalisaties binnen het Institute for Basic Science (IBS, Zuid-Korea) hebben een nieuwe katalysator ontwikkeld die in staat is om toegang te krijgen tot tijdelijke carbocatie-tussenproducten om een ​​regiogecontroleerde eliminatiereactie te bereiken. Met behulp van deze nieuwe katalysator, ze zijn erin geslaagd twee soorten ringvormige moleculen te produceren, - en β-lactams genaamd, die zeer gewild zijn in synthetische, biologisch, en farmaceutische chemie.

Traditionele katalysatoren zijn meestal beperkt tot het genereren van de carbokation-tussenproducten en hebben geen invloed op de regioselectiviteit van de reactie. Daarom, het is vaak nodig om dure eliminatieroutes toe te voegen om ongewenste producten te verwijderen. IBS-onderzoekers daagden dit probleem uit door een veelzijdig katalytisch systeem te ontwikkelen. in 2018, ze ontwikkelden onafhankelijk een nieuwe iridiumkatalysator die koolwaterstoffen omzet in veelzijdige γ-lactams, een technologische prestatie die werd gepubliceerd in Wetenschap . Deze katalysator werd verder hergebruikt om direct betrokken te zijn bij zowel de productie als de selectieve omzetting van carbokation-tussenproducten. De sleutel tot succes is dat de aangepaste katalysator tijdelijk Ir-nitrenoïde soorten genereert, waarvan de elektrofiliciteit hoog genoeg is om toegang te krijgen tot carbokation-soorten en bindingen in dubbele koolstof-koolstofbindingen in te voegen.

In dit onderzoek, een kwantumchemiesimulatie gebruikte dioxazolon als modelsubstraat om het reactiemechanisme in detail te analyseren en de optimale structuur van potentiële katalysatoren te vinden. Volgens dergelijke computervoorspellingen, ze identificeerden dat een ligand in de katalysator een cruciale rol kan spelen van een interne base om selectief één specifiek proton tussen twee concurrerende plaatsen binnen een carbokation te abstraheren. Door verdere optimalisatie, ze hebben een nieuwe hoogwaardige katalysator op maat gemaakt met een ongekende selectiviteit (> 95%) voor de gewenste allylamideproducten boven enamiden.

Deze op maat gemaakte katalysator was goed toepasbaar voor de bereiding van γ-lactams en een uitdagender proces om β-lactams te produceren. γ-lactams zijn erkend als een belangrijk structureel motief in zowel natuurlijke als synthetische moleculen, waaronder een aantal geneesmiddelen die bij kankertherapie worden gebruikt. Anderzijds, β-lactam is een van de belangrijkste klassen van antibiotica en farmaceutische producten, zoals geïllustreerd door penicilline G en zijn derivaten.

Naast het vermogen om de regioselectiviteit te beheersen, het gebruik van de nieuwe katalysator strekt zich verder uit tot asymmetrische reacties. De katalysator slaagde er ook in chirale verbindingen te synthetiseren met een uitstekende enantioselectiviteit tot 98%. Enantioselectieve synthese is uiterst belangrijk in de farmaceutische industrie, aangezien hetzelfde molecuul met verschillende chiraliteit een geheel andere biologische activiteit kan hebben. Bijvoorbeeld, (R)-enantiomeer van thalidomide biedt therapeutische effecten, terwijl zijn (S)-enantiomeer geboorteafwijkingen veroorzaakt. Omdat het scheidingsproces duur is, veel medicijnen worden verkocht als racemische mengsels. Daarom, verwacht wordt dat deze technologie wijdverbreide toepassingen zal vinden in de farmaceutische chemie om een ​​brede klasse van klinische geneesmiddelen te synthetiseren terwijl de bijwerkingen ervan worden geminimaliseerd.

Professor Chang zei:"Het onderzoek is geïnitieerd door Dr. HONG Seung Youn, die met dit creatieve idee kwam. Hij leidde ook actief het theoretische onderzoek en de experimenten van deze studie. Deze bevindingen hebben niet alleen geleid tot nieuwe academische vooruitgang die een nieuwe weg opende voor toegang tot tijdelijke carbokation tussenproducten, maar zal ook leiden tot verdere ontwikkelingen met veel intrigerende toepassingen."

Dit onderzoek is gepubliceerd in Natuur Katalyse op 21 december 2020.