Ons immuunsysteem zou tumorcellen moeten kunnen herkennen en doden. Echter, veel tumoren misleiden het immuunsysteem. Bijvoorbeeld, ze induceren de zogenaamde immuuncontrolepunten van T-cellen om immuunreacties af te sluiten. In het journaal Angewandte Chemie , wetenschappers hebben nu een nieuwe benadering voor immunologische tumorbehandeling geïntroduceerd. Hun methode is gebaseerd op de specifieke blokkade van een immuuncheckpoint door een stabiel "spiegelbeeld"-peptide.

T-lymfocyten hebben verschillende immuuncontrolepunten op hun oppervlak, sommige die het immuunsysteem opkrikken en andere die immuunreacties onderdrukken wanneer ze geschikte liganden op de oppervlakken van "gecontroleerde" cellen "ontdekken". Een voorbeeld van zo'n immuuncheckpoint is het geprogrammeerde celdoodeiwit 1 (PD-1). Als het PD-L1-ligand is gebonden aan PD-1, de immuunrespons wordt geremd om een ​​aanval op door het lichaam geproduceerde gezonde cellen te voorkomen. Helaas, veel tumoren "camoufleren" zichzelf met een bijzonder groot aantal PD-L1, die hen beschermt. Het blokkeren van de interactie tussen PD-1 en PD-L1 kan de kankerimmuniteit in de micro-omgeving rond tumoren normaliseren. Echter, eerdere therapeutische benaderingen hadden slechts beperkt succes, en de tumoren ontwikkelden vaak resistentie.

Een nieuw ontdekt immuuncontrolepunt, bekend als TIGIT, zou een alternatief aanvalspunt kunnen zijn. TIGIT reageert op een ligand genaamd PVR met een immunosuppressief signaal. Een team van onderzoekers van de Zhengzhou University in Zhengzhou, Tsinghua-universiteit in Peking, en Sun Yat-sen Universiteit in Shenzhen, onder leiding van Yanfeng Gao en Lei Liu gebruikten RNA-expressiegegevens van de Cancer Genome Atlas en Gene Expression Omnibus-dataset om te ontdekken dat TIGIT veel vaker voorkomt dan PD-1 in veel tumoren, inclusief degenen die resistent zijn tegen anti-PD-1-therapie.

De onderzoekers wilden een peptide gebruiken als hun nieuwe medicijn omdat deze moleculen dieper in weefsel doordringen met affiniteiten en specificiteiten die gelijk zijn aan die van antilichamen. Ze veroorzaken aanzienlijk minder ongewenste immunologische bijwerkingen en zijn gemakkelijker te produceren. Hun nadeel is dat ze snel worden afgebroken door proteasen in het lichaam. Om deze reden, de onderzoekers besloten om "spiegelbeeld"-peptiden te gebruiken, die stabiel zijn ten opzichte van proteasen. Aminozuren kunnen voorkomen in de natuurlijke L-configuratie, of zijn spiegelbeeld, de synthetische D-configuratie. D-peptiden gemaakt van D-aminozuren hebben een significant langere levensduur dan L-peptiden.

Om een ​​geschikt peptide te vinden, de onderzoekers gebruikten de spiegelbeeld-faagweergavetechniek. Bij deze methode, zeer grote aantallen verschillende biotechnologisch geproduceerde peptiden worden gepresenteerd op het oppervlak van fagen (virussen die bacteriën aanvallen). Degenen die binden aan het gewenste doelmolecuul worden vervolgens geselecteerd en vermenigvuldigd in bacteriën. Vervolgens doorlopen ze verdere selectiecycli totdat er alleen zeer sterk bindende peptiden overblijven. aanvankelijk, L-peptiden worden gepresenteerd in faagweergave in spiegelbeeld. Echter, die geselecteerd binden aan het spiegelbeeld van het doelmolecuul. Voor deze, de onderzoekers synthetiseerden een deel van TIGIT in de D-configuratie. Als laatste stap, ze produceerden de spiegelbeeld D-versie van het sterkst bindende L-peptide, die perfect paste bij de sleutelbindingsinterface van het TIGIT/PVR-eiwit.

Het D-peptide dat door deze techniek is ontwikkeld, bekend als ^NS -TBP-3, blokkeert effectief de interactie van TIGIT met PVR, stabiel is ten opzichte van proteasen, en remt de groei en metastase van anti-PD-1-resistente tumormodellen.