Salk en Scripps Research Institute wetenschappers, samen met medewerkers van het farmaceutische bedrijf Lundbeck, identificeerde twee genen die de niveaus van gezonde vetten kunnen reguleren, genaamd FAHFA's, in muizen. Het team ontdekte dat het verlies van de twee genen leidde tot hoger dan normale niveaus van de gunstige FAHFA's, terwijl het blokkeren van de activiteit van de genen met een experimenteel medicijn ook de FAHFA-niveaus verhoogde.

Omdat FAHFA's ontstekingen verminderen en de insulinegevoeligheid verhogen, een beter begrip van de activiteit van hun regulerende genen kan uiteindelijk leiden tot therapieën voor mensen met diabetes en ontstekingen.

"Deze studie is echt een geweldig startpunt om belangrijke vragen over FAHFA's te beantwoorden, " zegt Alan Saghatelian, een professor in Salk's Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology en corresponderende auteur van het nieuwe artikel, die verscheen in de Tijdschrift voor biologische chemie op 1 mei 2020. "Het op deze manier targeten kan belangrijke implicaties hebben voor de behandeling van metabole en ontstekingsziekten."

In 2014, Saghatelian en medewerkers ontdekten FAHFA's (afkorting van vetzuuresters van hydroxyvetzuren) bij het bestuderen van een stam zwaarlijvige muizen die onverwacht resistent waren tegen diabetes. De muizen, ze vonden, had zestien keer meer FAHFA's dan normaal. De onderzoekers toonden verder aan dat mensen met pre-diabetes een lager dan gemiddeld gehalte aan FAHFA's in hun vet en bloed hebben. Samen, de resultaten suggereerden dat hogere niveaus van FAHFA's gunstig kunnen zijn voor de gezondheid. Verdere studies vonden ook een verband tussen FAHFA's en verminderde ontstekingen in het lichaam.

Hoewel veel soorten vet via voedsel worden ingenomen, FAHFA's worden van nature door het lichaam aangemaakt, dus het veranderen van hun niveaus is moeilijker. Maar anno 2016 Saghatelian's groep, met Benjamin Cravatt van het Scripps Research Institute, meldde dat twee eiwitten, AIG1 en ADTRP, leek de niveaus van FAHFA's in geïsoleerde cellen te veranderen.

In het nieuwe werk Saghatelian en Cravatt's laboratoria, samen met het Saez-lab in Scripps en industriële partners in Lundbeck, samengewerkt om verder te bestuderen hoe AIG1 en ADTRP FAHFA's in levende dieren reguleren. De onderzoekers ontdekten dat wanneer muizen zowel AIG1 als ADTRP misten, niveaus van FAHFA's in hun vetweefsel waren tot negen keer hoger dan de niveaus die werden gezien bij normale muizen. Experimenten bevestigden dat FAHFA's toenamen omdat AIG1 en ADTRP er niet waren om de heilzame vetten af ​​te breken, zoals ze gewoonlijk zouden doen. Er werden geen andere soorten vet aangetast, echter.

"Wat dit ons vertelt, is dat deze eiwitten zeer, zeer specifiek voor deze biochemische activiteit, " zegt Salk postdoctoraal fellow Meriç Erikci Ertunc, de eerste auteur van het nieuwe artikel.

De onderzoekers werkten vervolgens samen met Lundbeck-onderzoekers om een ​​bibliotheek van verbindingen te testen op moleculen die de activiteit van zowel AIG1 als ADTRP zouden kunnen blokkeren. Ze hebben er een gevonden, genaamd ABD-110207, en testte het effect ervan op muizen.

"Tot nu toe, we hadden alleen het therapeutisch potentieel van FAHFA's bestudeerd door FAHFA's aan muizen te geven, " zegt Erikci Ertunc. "Dat is niet zo'n natuurlijke situatie, maar we hadden geen andere manier om de niveaus te veranderen totdat we muizen genereerden zonder FAHFA-afbrekende enzymen en ABD-110207 vonden."

Het medicijnachtige kleine molecuul verhoogde met succes de FAHFA-niveaus, het nabootsen van de resultaten die werden gezien bij de muizen zonder beide eiwitten. Bij muizen die de eiwitten missen, metabolische voordelen werden niet waargenomen in vergelijking met wat is waargenomen bij muizen die rechtstreeks FAHFA's consumeerden. Dit is niet verwonderlijk, zeggen de onderzoekers, aangezien de ingenomen vetten anders worden verwerkt dan de vetten die van nature door het lichaam worden aangemaakt.

Het team hoopt vervolgens meer te bestuderen over de rol van FAHFA's in het lichaam en hoe hun niveaus normaal worden gereguleerd.

"Dit kan implicaties hebben bij het bestuderen en behandelen van niet alleen diabetes en ontstekingen, maar ook zaken als hart- en vaatziekten of zelfs neurodegeneratieve ziekten waarbij FAHFA's een rol kunnen spelen, " zegt Saghatelianus, die de Dr. Frederik Paulsen leerstoel bekleedt.