Koolhydraten zijn complexe moleculen, moeilijk te synthetiseren in het laboratorium, maar dit is nuttig bij het bestuderen van heilzame suikers zoals die in menselijke moedermelk worden aangetroffen, of onderzoekers in staat stellen om de chemische structuur van kandidaat-geneesmiddelen aan te passen, vaccins en natuurlijke producten.

Chemici van de Universiteit van Michigan hebben een eenvoudige methode ontwikkeld voor het synthetiseren van koolhydraten die het scala aan laboratoria verbreedt die synthetische chemie kunnen gebruiken om nieuwe koolhydraatstructuren te genereren en te bestuderen. Hun resultaten worden gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

"Nucleïnezuren, eiwitten, en koolhydraten zijn drie van de basisbouwstenen waarover je leert in je biologielessen, " zei hoofdauteur John Montgomery, hoogleraar scheikunde en medicinale chemie. "Chemie heeft de bereiding van nucleïnezuren en eiwitten kunnen automatiseren tot waar toegang tot deze structuren routine is, maar koolhydraten zijn orden van grootte moeilijker te bereiden. Er zijn enkele ongelooflijke vorderingen gemaakt in de automatisering van de koolhydraatsynthese, maar het feit blijft dat dit een moeilijke chemie is die de vooruitgang in de glycobiologie tegenhoudt."

Koolhydraten hebben een grote structurele diversiteit, complexe vertakkingspatronen, en 3D-architectuur die het vermogen van wetenschappers om de verbindingen te synthetiseren belemmeren, zegt Montgomery. Door een siliciumgroep te gebruiken om te pre-engineeren hoe koolhydraten met elkaar zullen reageren, de methode van het U-M-team is in staat om het vertakkingspatroon van de koolhydraten te beheersen en de stappen te verminderen die nodig zijn om toegang te krijgen tot complexere structuren.

Bijvoorbeeld, koolhydraatmoleculen bestaan ​​doorgaans uit koolstof, waterstof, zuurstof- en soms stikstofatomen en variëren in lengte, met vijf- en zes-koolstofsuikers die het meest voorkomen. De meeste koolstofatomen hebben een alcoholgroep, die in een groot aantal mogelijke patronen kan worden verbonden met het volgende koolhydraat.

"Deze vertakkingsfunctie maakt synthetische chemie erg vervelend, omdat je de selectiviteit moet regelen tussen welk deel van het molecuul gaat reageren met het volgende, ' zei Montgomery.

Om te bepalen hoe die alcoholgroepen koolhydraten aan elkaar klikken, Montgomery en zijn team plaatsten siliconen "beschermende groepen" op geselecteerde alcoholen in een koolhydraat.

"Normaal gesproken moeten tijdens de synthese beschermende groepen worden aan- en uitgeschakeld, het toevoegen van tijd en kosten aan de procedure. Onze strategie is zo ontworpen dat de beschermende groep op natuurlijke wijze eraf valt tijdens de koppelingsreactie en de volgorde waarin de alcoholgroep indien gewenst reageert, " zei Montgomery. "Door deze benadering, we kunnen de reactiviteit van twee alcoholen omkeren, of we kunnen twee alcoholen nemen die normaal een vergelijkbare reactiviteit zouden hebben en de ene selectief laten reageren op de andere zonder extra stappen."

Vervolgens, de onderzoekers kunnen de stereochemie van het koolhydraat - de driedimensionale rangschikking van het koolhydraatmolecuul - beheersen door reacties tussen koolhydraten intermoleculaire of intramoleculaire reacties te maken. Als de reactie intermoleculaire is, dat betekent dat de reactie plaatsvindt tussen twee verschillende moleculen. Als de reactie intramoleculair is, dat betekent dat een enkel molecuul wordt samengesteld waarin de twee suikers vóór de reactie via silicium zijn verbonden.

Zowel het vertakkingspatroon als de stereochemie van het koolhydraat beïnvloeden de algehele driedimensionale architectuur van de suiker, maar dit structurele aspect levert ook problemen op voor het synthetiseren van de suikers.

Omdat suikermoleculen zo complex zijn, er is een "enorm aantal statistisch mogelijke combinaties als je vijf suikers had, bijvoorbeeld, " zei Montgomery. "Het aantal kan in de miljarden combinaties zijn, zelfs voor deze relatief korte koolhydraatketens. Die diversiteit maakt koolhydraten zo speciaal voor moleculaire herkenning in de natuur, maar het maakt de synthese ook extreem moeilijk."

De methode van het team is bijzonder nuttig omdat het gebruik van de siliciumcontrolefunctie de onderzoekers in staat stelt het aantal afzonderlijke reacties te verminderen om in één stap een keten van koolhydraten te maken. Bij deze benadering het silicium controle-element laat de reacties plaatsvinden met drie verschillende suikers in de juiste volgorde, zodat een trisacharide in één synthetische stap kan worden gesynthetiseerd. Die kleine groepen kunnen dan verder worden verbonden om op een zeer snelle manier toegang te krijgen tot complexere ketens.

"Je kunt meerdere reactieve mogelijkheden instellen en ze in de juiste volgorde laten cascaderen, "Zei Montgomery. "Dingen die je normaal gesproken in een reeks afzonderlijke reacties zou uitvoeren - we kunnen dat siliciumbesturingselement gebruiken om het in principe allemaal in de reactiekolf tegelijk te laten gebeuren. We verbeteren dit aspect nog steeds met nieuwe katalysatorstructuren, maar ik denk dat de strategie het potentieel heeft om zeer krachtig te zijn."

Computationele medewerker Paul Zimmerman, een co-auteur van de studie en hoogleraar scheikunde, geeft inzicht in hoe het proces werkt en hoe het kan worden verbeterd.

Eindelijk, traditionele methoden om koolhydraten aan elkaar te koppelen zijn zeer watergevoelig en temperatuurgevoelig. De methode van het U-M-team maakt gebruik van commerciële reagentia die zonder zuivering of drogen kunnen worden gebruikt om chemische reacties te induceren, en voerde al zijn procedures uit bij kamertemperatuur.

Het onderzoek van Montgomery werd ondersteund door het Glycoscience-programma van het National Institutes of Health Common Fund. Het Gemeenschappelijk Fonds is opgericht om interdisciplinaire focus te bieden op wetenschappelijke uitdagingen in biomedisch onderzoek. Montgomery en U-M hebben op dit werk een voorlopige octrooiaanvraag ingediend.