Suikers zoals polysachariden komen overal in de natuur voor en worden verondersteld essentieel te zijn voor het ontstaan ​​van leven. In mensen, ze bedekken het oppervlak van alle cellen en de familie van polysachariden die GAG's (glycosaminoglycanen) worden genoemd, zijn bijzonder overvloedig en moeilijk te analyseren.

GAG's van het heparansulfaattype spelen een sleutelrol bij het reguleren van veel biologische functies, inclusief ontsteking, neurodegeneratie en tumormetastase. In feite, een speciaal type heparansulfaat, heparine genaamd, is momenteel een van de meest gebruikte medicijnen in de kliniek waar het wordt gebruikt om bloedstolling te voorkomen. Onderzoekers proberen daarom intensief de gedetailleerde structuren van heparansulfaten in kaart te brengen en te koppelen aan hun biologische functies.

Tot dusver, slechts enkele structuren zijn met succes geïdentificeerd, maar daar komt misschien verandering in. In een nieuwe studie in Natuurcommunicatie van het Deense National Research Foundation Centre for Glycomics bij de afdeling Cellular and Molecular Medicine, Universiteit van Kopenhagen, Rebecca Miller en haar team hebben een nieuwe methode uitgevonden die het in kaart brengen van deze structuren een boost zal geven.

“Het bepalen van de structuren is een centrale vraag in het onderzoek naar suikers. Als we de structuur kennen, we kunnen bepalen wat de signalen zijn voor specifieke biologische functies en mogelijke manieren overwegen om dit te benutten bij de ontwikkeling van therapieën. Dit is enorm belangrijk en klinisch relevant, zoals blijkt uit de veelgebruikte anticoagulantia heparines, en de mogelijke toepassing van nieuwe op heparine gebaseerde geneesmiddelen voor meerdere ziekten in de toekomst, " zegt dr. Rebecca Louise Miller, corresponderende auteur van de nieuwe studie en assistent-professor aan het Copenhagen Center for Glycomics.

Een nieuwe technologie en nieuwe EU-financiering

De nieuwe methode van de onderzoekers heet 'Shotgun ion mobility mass spectrometry sequencing' of SIMMS2. De techniek is gebaseerd op geavanceerde massaspectrometrie om de suikerstructuren in kleinere fragmenten te breken, scheid ze, en vingerafdrukken nemen in vergelijking met bekende standaarden. Virtuele hermontage van de suikerstukjes tot een afbeelding van de originele suiker, zoals een grote legpuzzel - alleen oneindig veel gecompliceerder - kan voor het eerst grotere reeksen polysachariden bepalen die groot genoeg zijn om de signalen vast te leggen die functies als anti-coagulatie sturen.

"De instrumentatie achter deze nieuwe methode is uitgevonden door het bedrijf Waters Ltd in 2006 en is beschikbaar voor veel farmaceutische bedrijven en onderzoekers. Dit betekent dat de methode gemakkelijk kan worden geïmplementeerd en op grote schaal kan worden gebruikt voor het ontdekken van geneesmiddelen door veel onderzoeksgroepen in een korte periode van tijd, " zegt professor Jeremy Turnbull, Universiteit van Liverpool en Kopenhagen Centrum voor Glycomics, een co-auteur van het onderzoek.

Het GAG-team van het Copenhagen Center of Glycomics rapporteerde onlangs de eerste celgebaseerde methode (GAGOme) om alle varianten van GAG's te produceren voor het ontdekken van functies en de ontwikkeling van therapieën (Chen et al, Natuurmethoden 2018), en dit zal worden gecombineerd met de nieuwe methode voor het sequencen van GAG-structuren. De hoop is om de vele veelbelovende therapeutische effecten van heparines bij kanker en neurogeneratieve ziekten op te volgen en een pioniersrol te spelen in het nieuwe gebruik van GAG's in de geneeskunde.

Om de ontwikkeling van de SIMMS-methode voort te zetten en een pionier te worden in het nieuwe gebruik van GAG's in de geneeskunde, Miller en Turnbull hebben onlangs een EU-subsidie ​​ter waarde van € 3,8 miljoen toegekend aan een consortium dat ook onderzoekers van de Freie Universität Berlin omvat, Universiteit Utrecht, Universiteit van Liverpool en Karolinska Institutet in Stockholm. Ze zullen de methode ook toepassen om structurele signalen van heparansulfaat te begrijpen die stamcellen reguleren om gespecialiseerde neuronen te genereren voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.