Onderzoekers van het MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine hebben een nieuw platform ontwikkeld op basis van de revolutionaire CRISPR/Cas9-technologie, om de manier waarop menselijke cellen reageren op externe signalen te veranderen, en nieuwe mogelijkheden bieden om de ontwikkeling van kankercellen te stoppen.

Cellen houden constant de omgeving om hen heen in de gaten en zijn geprogrammeerd om op verschillende manieren te reageren op moleculaire signalen in hun omgeving - sommige signalen kunnen ervoor zorgen dat cellen groeien, sommige leiden tot celbeweging en andere veroorzaken celdood. Om een ​​cel gezond te houden, deze reacties moeten goed in evenwicht zijn. Het kostte evolutie meer dan twee miljard jaar om deze reacties op elkaar af te stemmen en hun wisselwerking in elke menselijke cel te orkestreren. Maar wat als we de manier zouden kunnen veranderen waarop onze cellen reageren op bepaalde aspecten van hun omgeving? Of ze laten reageren op signalen die normaal gesproken geen reactie zouden uitlokken? Nieuw onderzoek gepubliceerd door wetenschappers van de Universiteit van Oxford tilt cellulaire engineering naar een hoger niveau om precies dat te bereiken.

In een paper gepubliceerd in Mobiele rapporten , afgestudeerde student Toni Baeumler en universitair hoofddocent Tudor Fulga, van het MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine, Radcliffe Afdeling Geneeskunde, hebben een afgeleide van de CRISPR/Cas9-technologie gebruikt om de manier waarop cellen reageren op extracellulaire signalen opnieuw te bedraden. CRISPR/Cas9 haalt vaak de krantenkoppen omdat het medische onderzoekers in staat stelt het menselijk genoom nauwkeurig te manipuleren, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor de behandeling van ziekten. Deze onderzoeken zijn vaak gericht op het corrigeren van defecte genen in gewassen, vee, zoogdierembryo's of cellen in een schaal. Echter, niet alle ziekten worden veroorzaakt door een gedefinieerde fout in het DNA. Bij meer complexe aandoeningen zoals diabetes en kanker, het kan nodig zijn om de manier waarop cellen werken volledig opnieuw te bedraden.

Cellen worden blootgesteld aan duizenden verschillende signalen - sommige zijn ze eerder tegengekomen, terwijl andere helemaal nieuw zijn. Receptoren die deze signalen detecteren, vormen een onderdeel van een complexe modulaire architectuur die wordt gecreëerd door de assemblage van bouwstenen zoals in een Lego-ontwerp. Het is de precieze combinatie van deze 'Legoblokjes' en de manier waarop ze gebouwd zijn die dicteert hoe een cel reageert op een bepaald signaal.

In plaats van het traditionele CRISPR/Cas9-systeem te gebruiken, het team gebruikte een versie van het Cas9-eiwit dat DNA niet kan knippen. In plaats daarvan, het zet specifieke genen aan, afhankelijk van het gids-RNA (navigatiesysteem) waarmee het is geassocieerd. Met behulp van deze aanpak, de onderzoekers veranderden de Legoblokjes om een ​​nieuwe klasse synthetische receptoren te bouwen, en programmeerde ze om specifieke cascades van gebeurtenissen te initiëren als reactie op een verscheidenheid aan verschillende natuurlijke signalen.

Dus zou dit innovatieve cellulaire knutselen de menselijke gezondheid kunnen verbeteren? Om deze vraag te beantwoorden, het team probeerde de manier te herprogrammeren waarop kankercellen reageren op signalen die de aanmaak van nieuwe bloedvaten stimuleren (een belangrijke stap in de ontwikkeling van kanker). Met behulp van een rationeel ontworpen synthetische receptor die ze in het laboratorium hebben gemaakt en in een schaal in cellen hebben afgeleverd, het team zette een pro-bloedvatinstructie om in een antibloedvatreactie. Om de grenzen van het systeem te testen, Vervolgens gingen ze door met het ontwikkelen van een receptorcomplex dat reageert op een signaal dat is verrijkt in de tumoromgeving door gelijktijdige productie op te wekken van meerdere 'rode vlaggen' (effectormoleculen) waarvan bekend is dat ze immuuncellen aantrekken en instrueren om kanker aan te vallen. Deze eerste experimenten in het laboratorium openen een hele reeks mogelijkheden voor kankertherapie van de volgende generatie.

Het systeem heeft ook potentiële toepassingen voor andere systemische ziekten, zoals suikerziekte. Om dit potentieel aan te tonen, het team ontwikkelde een ander receptorcomplex dat de hoeveelheid glucose in de omgeving kan detecteren en de insulineproductie kan stimuleren - het hormoon dat glucose uit de bloedbaan opneemt. Bij mensen met suikerziekte, dit mechanisme werkt niet correct, wat leidt tot hoge glucosespiegels in het bloed. Hoewel ver van de kliniek, het werk suggereert dat deze technologie kan worden gebruikt om de manier waarop cellen in het lichaam functioneren opnieuw te bedraden.

De mogelijkheid om het menselijk genoom te bewerken heeft de manier veranderd waarop wetenschappers enkele van onze grootste medische uitdagingen benaderen. Met deze nieuwe techniek ontwikkeld in Oxford, het team hoopt dat genoomengineering niet beperkt hoeft te blijven tot het corrigeren van DNA-fouten, maar tot het veranderen van de manier waarop cellen werken - ongeacht de oorzaak van de ziekte.