Wetenschap
Model door UNH-onderzoekers van het geactiveerde complex van het PDE6-dimeer (groen en cyaan) met twee transducine-subeenheden (blauw en oranje) geassocieerd met het fotoreceptormembraan. Krediet:UNH
Onderzoekers van de Universiteit van New Hampshire hebben het eerste structurele model voor een sleutelenzym gerapporteerd, en het activerende eiwit, die een rol kunnen spelen bij sommige genetisch erfelijke oogziekten zoals retinitis pigmentosa en nachtblindheid.
"Er is substantieel onderzoek gedaan naar de biochemische route waarbij dit enzym betrokken is, bekend als PDE6, maar het definiëren van modellen op atomair niveau is belangrijk voor het lokaliseren van PDE6-mutaties om te begrijpen waarom ze ziekte veroorzaken en hoe we nieuwe therapeutische interventies kunnen ontwikkelen om retinale ziekten te beheersen, " zei Rick Cote, directeur van het Center of Integrated Biomedical and Bioengineering Research en hoofdonderzoeker van de studie.
Het zicht begint in de fotoreceptorcellen van het netvlies die staafjes bevatten, verantwoordelijk voor het zicht bij weinig licht, en kegels, die actief zijn bij helderder licht en in staat zijn om kleuren te zien. Wanneer licht wordt geabsorbeerd door de staafjes en kegeltjes, het activeert een pad dat het enzym fosfodiësterase 6 activeert, of PDE6. Dit genereert een zenuwimpuls naar de hersenen die uiteindelijk resulteert in visuele waarneming. Sommige genetisch overgeërfde oogziekten worden veroorzaakt door mutaties in PDE6, of het activerende eiwit ervan, transducine, dat kan leiden tot verstoringen van het normale zicht of zelfs tot totale blindheid.
In de studie, onlangs gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie , onderzoekers rapporteerden hoe ze chemische crosslinking konden gebruiken in combinatie met massaspectrometrische analyse om de structuur van PDE6 op te lossen in zijn niet-geactiveerde en transducine-geactiveerde toestanden. Deze benadering maakte visualisatie mogelijk van flexibele regio's van individuele PDE6-katalytische en remmende subeenheden die slecht waren opgelost in eerder werk, evenals de algehele moleculaire architectuur van het geactiveerde eiwitcomplex.
"Het bepalen van de structuur van deze visuele signaaleiwitten is altijd een uitdaging geweest vanwege hun complexiteit, " zei Michael Irwin, doctoraatsstudent biochemie en hoofdauteur. "Het hebben van gedetailleerde structurele informatie over hoe PDE6 wordt geactiveerd door transducine zal ons helpen de moleculaire oorzaken van visuele stoornissen en verblindende ziekten als gevolg van mutaties in deze eiwitten te begrijpen."
De huidige medische behandeling voor dergelijke genetisch overgeërfde ziekten van het netvlies kan gentherapie omvatten of geneesmiddelen die bedoeld zijn om het ziekteproces te remmen. Echter, ze zijn niet altijd succesvol in het herstellen van de balans van PDE6 en het voorkomen van blindheid. Wetenschappers zijn van mening dat het kennen van de moleculaire structuren van deze visuele signaaleiwitten en hoe ze met elkaar omgaan, aanwijzingen kan bieden voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen om zowel het gezichtsvermogen te herstellen als blindheid te voorkomen.
Het onderzoek werd gefinancierd door het National Eye Institute, het Nationaal Instituut voor Algemene Medische Wetenschappen, het National Institute of Child Health and Human Development, de Nationale Wetenschapsstichting, en het UNH-onderzoeksbureau.
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com