Onderzoekers in Japan en Italië hebben meer inzicht gekregen in de manier waarop thalidomide ontwikkelingsstoornissen op moleculair niveau veroorzaakt. Een internationale studie, mede geschreven door onderzoekers van het Tokyo Institute of technology (Tokyo Tech) en de Tokyo Medical University, heeft een gedetailleerd beeld opgeleverd van hoe thalidomide, een van de meest beruchte medicijnen ooit ontwikkeld, veroorzaakt afwijkingen in de ontwikkeling van ledematen en oren. De bevindingen kunnen bijdragen aan het opnieuw opduiken van veilige, of niet-teratogeen, van thalidomide afgeleide geneesmiddelen voor de behandeling van kanker en ontstekingsziekten.

Oorspronkelijk gebruikt in de late jaren 1950 als een behandeling voor ochtendmisselijkheid, bewijsmateriaal in het begin van de jaren zestig bracht thalidomide in verband met afwijkingen, waaronder verkorte ledematen en defecte organen, wat leidde tot het wereldwijde verbod. Opmerkelijk, gebaseerd op latere bevindingen die de ontstekingsremmende en andere gunstige eigenschappen van thalidomide benadrukten, het medicijn is een belangrijk voorbeeld geworden van een medicijn dat kan worden hergebruikt om aandoeningen zoals lepra en multipel myeloom te behandelen, een type bloedkanker.

"De thalidomide-tragedie is geen open en gesloten geval in de medische geschiedenis, maar is aan de gang, aangezien er nieuwe thalidomide-baby's zijn geboren na de hernieuwde goedkeuring rond 2000, ", legt biochemicus Yuki Yamaguchi van Tokyo Tech uit. "Maar we weten nu dat thalidomide en de daarvan afgeleide geneesmiddelen zeer effectief zijn en gepaard gaan met weinig bijwerkingen, behalve de teratogene effecten op de foetus, in tegenstelling tot veel andere conventionele middelen tegen kanker. Daarom, teratogeniteit blijft een grote hindernis voor een bredere toepassing van deze veelbelovende geneesmiddelen."

Om de mechanismen achter thalidomide-activiteit in meer detail te onderzoeken, Yamaguchi werkte samen met Hiroshi Handa van de Tokyo Medical University, Luisa Guerrini van de Universita degli Studi di Milano, Italië, en anderen om ontwikkelingsstudies uit te voeren met de zebravis als modelorganisme. Deze samenwerking was bedoeld om Guerrini's vermoeden te onderzoeken dat de p63-familie van eiwitten een cruciale rol zou kunnen spelen. In 2010, een team onder leiding van Handa en Yamaguchi bereikte een doorbraak door het cereblon te identificeren als een sleuteleiwit waardoor thalidomide zijn nadelige of teratogene effecten initieert.

Nutsvoorzieningen, de laatste studie gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie laat zien dat na binding aan cereblon, thalidomide veroorzaakt schade aan vinnen (overeenkomend met ledematen) en gehoorblaasjes (overeenkomend met oren) door de afbraak van twee soorten p63-eiwit te induceren. specifiek, de studie suggereert dat de afbraak van ΔNp63α resulteert in ledemaatdefecten, terwijl die van TAp63α leidt tot oorafwijkingen, zoals weergegeven in figuur 1.

Begrijpen hoe het cereblon werkt om de effecten van thalidomide te mediëren, zou de manier waarop medicijnen worden ontwikkeld kunnen transformeren - weg van toevallige ontdekkingen en in de richting van rationeel moleculair ontwerp. "De verandering zou zijn als een verschuiving van het zoeken naar een naald in een hooiberg naar het uithakken van een naald uit bot, ' merkt Yamaguchi op.

"Het is waarschijnlijk dat we in de nabije toekomst de ontwikkeling van nieuwe op thalidomide gebaseerde geneesmiddelen zonder teratogene effecten zullen zien, " hij zegt.