NUS-chemici hebben een op mitochondriën gerichte fluorescerende sonde ontwikkeld voor realtime beeldvorming van klinisch belangrijk antikankergeneesmiddel cisplatine in levende kankercelmodellen.

Sinds de ontdekking in 1965, cisplatine is een van de belangrijkste chemotherapeutische middelen voor klinisch gebruik geworden. Het maakt deel uit van een klasse van platina(II)-antikankermiddelen en wordt op grote schaal gebruikt voor de behandeling van een verscheidenheid aan maligniteiten zoals testiculaire, eierstok, long- en colorectale kankers. Ondanks de potentie en het wijdverbreide gebruik van cisplatine, er blijven aanzienlijke hiaten in het begrip van het werkingsmechanisme. Het is algemeen aanvaard dat cisplatine werkt door te binden aan genomisch desoxyribonucleïnezuur (DNA) in de kern, die de transcriptie van ribonucleïnezuur (RNA) remt en cellulaire apoptose induceert. Echter, de rol van andere cellulaire componenten kan niet worden uitgesloten, vooral omdat minder dan 1% van de toegediende cisplatine resulteert in genomische DNA-binding. Mitochondriën zijn eerder voorgesteld als een belangrijk cellulair doelwit voor cisplatine omdat het uniek mitochondriaal DNA bevat, verschillend van die in de kern.

Prof ANG Wee Han en zijn onderzoeksteam van de afdeling Chemie, De National University of Singapore heeft een op mitochondriën gerichte fluorescerende sonde ontwikkeld, bekend als Rho-Mito, die in staat is om de aanwezigheid van cisplatine selectief en met goede precisie in de mitochondriën te detecteren (zie figuur (a)). De gebruikelijke methode voor het kwantificeren van cisplatine is het meten van het platinagehalte in kankercellen door middel van elementaire analyse. Het is een moeizaam proces waarbij mitochondriën worden geïsoleerd en zuur worden verteerd, wat de experimentele precisie vermindert. Bovendien, vanwege het destructieve karakter, deze methode kan alleen worden uitgevoerd als een enkele tijdpuntmeting. Het is niet in staat om continue metingen in levende cellen te leveren, die nodig is bij het bestuderen van platina-accumulatie in de tijd. Met Rho-Mito, de groep was in staat om voor het eerst in levende cellen de opname van cisplatine in de mitochondriën in realtime te volgen met behulp van fluorescentiemicroscopie (zie figuur (b)).

Rho-Mito gebruiken in hun experimenten met fluorescentiebeeldvorming met levende cellen, de groep ontdekte dat de accumulatie van cisplatine in mitochondriën aanzienlijk wordt verminderd na het uitschakelen van het gen van COX17, een eiwit waarvan de primaire rol het transporteren van koper naar de mitochondriën is. Opmerkelijk, afname van mitochondriale cisplatinespiegels in COX17-uitgeputte cellen correleerde met een afname van de algehele potentie van cisplatine. Een vergelijkbare trend werd ook waargenomen bij andere platina(II)-analogen. Door deze laboratoriumexperimenten, de onderzoekers laten zien dat mitochondriën een belangrijke cellulaire component zijn waarop cisplatine en andere platina(II)-verbindingen zich richten.

Prof Ang zei:"Wij geloven dat Rho-Mito een nuttig hulpmiddel is dat onderzoekers in staat kan stellen het werkingsmechanisme van op platina gebaseerde geneesmiddelen beter te begrijpen en de weg vrij te maken voor het ontwerp van meer gerichte en effectieve platinageneesmiddelen."

Vooruit gaan, het team is van plan om de bibliotheek van targeting-sondes uit te breiden voor onderzoek naar de lokalisatie van op platina gebaseerde medicijnen in andere cellulaire compartimenten in kankercellen.