Het is onlangs duidelijk geworden hoe belangrijk membraanloze organellen zijn voor cellen. Nu hebben biochemici van ETH Zürich een nieuw mechanisme ontdekt dat de vorming van deze organellen reguleert. Hiermee is de basis gelegd voor gerichter onderzoek naar ziekten als Alzheimer of ALS.

Voor een lange tijd, men dacht dat de inhoud van cellen nogal ongestructureerd en chaotisch was:een mengsel van eiwitten, DNA en een veelvoud aan kleine metabole moleculen. Hoewel bekend was dat belangrijke cellulaire processen in planten en dieren plaatsvinden in organellen (grotere structuren omsloten door een membraan, zoals de kern of mitochondriën), pas de afgelopen jaren hebben wetenschappers ontdekt dat er een ander type structuur een cruciale rol speelt in de organisatie van cellulaire processen:membraanloze organellen. Deze kleine druppeltjes worden gevormd in een zelfgeorganiseerd proces dat lijkt op de scheiding van oliedruppeltjes in water.

Vandaag de dag, er is veel bewijs dat suggereert dat deze compartimenten van groot belang zijn voor de geneeskunde:ze kunnen betrokken zijn bij de ontwikkeling van ongeveer 40 neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, De ziekte van Huntington en amyotrofische laterale sclerose (ALS) - die momenteel allemaal ongeneeslijk zijn.

"Onderzoekers ontdekken een groeiend aantal biologische processen die plaatsvinden in deze organellen, gescheiden van de rest van de celinhoud, " zegt Karsten Weis, Hoogleraar biochemie aan de ETH Zürich. Nutsvoorzieningen, samen met zijn team, hij heeft het principe onderzocht dat ten grondslag ligt aan de vorming van membraanloze organellen en hoe dit proces wordt gereguleerd.

Eiwitten die aan elkaar kleven

Voor deze, de ETH-biochemici analyseerden een specifieke familie van eiwitten die bekend staat als DEAD-box ATPasen. In alle soorten organismen - bacteriën, planten en dieren - deze eiwitten werken als een soort moleculaire schakelaar:zodra ze zijn gebonden aan het energieopslagmolecuul adenosinetrifosfaat (ATP), ze binden ook aan en transporteren RNA, de sjabloon gekopieerd van DNA voor de productie van eiwitten.

In elk organisme, sommige van deze DEAD-box ATPasen bevatten flexibele "armen" die uit slechts een kleine subset van de in totaal 20 aminozuren bestaan. "Deze opvallende eigenschap wijst op een bijzondere functie, " zegt Weis. Om te beginnen, hij en zijn team onderzochten ATPasen uit gist. Ze modificeerden de flexibele armen met behulp van genetische manipulatiemethoden en analyseerden vervolgens de eiwitten zowel in de reageerbuis als in levende gistcellen. Door het zo te doen, ze realiseerden zich dat het juist deze flexibele armen zijn die verantwoordelijk zijn voor de vorming en regulatie van membraanloze organellen.

"De flexibele gebieden zijn gemakkelijk oplosbaar in de waterige omgeving in een cel, " legt Weis uit. "Echter, zodra een groot aantal ATPase-moleculen samenkomt, deze flexibele delen zorgen ervoor dat de eiwitten aan elkaar binden." De ATPasen condenseren tot grote clusters, wat leidt tot een fasescheiding die vergelijkbaar is met die van olie in water - en membraanloze celorganellen worden gevormd. Verdere experimenten met DEAD-box ATPasen van menselijke en bacteriële cellen gaven de onderzoekers aan dat dit proces in alle soorten organismen op een vergelijkbare manier werkt.

Organellen scheppen orde

Bovendien, de ATPasen zorgen niet alleen voor de zelfgeorganiseerde vorming van organellen, maar ook ATP-afhankelijke binding van RNA gebruiken om het transport van RNA-moleculen en eiwitten naar deze structuren te reguleren, waar de RNA-moleculen worden verzameld. Weis en zijn collega's denken dat het mogelijk is dat ze worden verwerkt of afgebroken binnen de structuren, of gewoon daar voor een tijdje opgeslagen.

In levende cellen, de ETH-onderzoekers hebben zelfs waargenomen hoe RNA door verschillende membraanloze organellen wordt getransporteerd. "Dit suggereert dat verdere verwerking van de RNA-moleculen stap voor stap plaatsvindt in verschillende organellen, " zegt Weis. Eén organel is verantwoordelijk voor een eerste stap in het proces, het andere organel voor het volgende, enzovoort, zoals werken aan een productielijn.

Meer gericht onderzoek in de toekomst

Echter, membraanloze organellen zijn vatbaar voor falen. Overuren, ze kunnen veranderen in ter ziele, kleverige aggregaten - in klonten die niet langer vloeibaar zijn. "Het zijn dit soort permanente aggregaten in de cellen die neurodegeneratieve ziekten veroorzaken, ", zegt Weis. De bevindingen van zijn onderzoeksgroep suggereren nu dat DEAD-box ATPasen helpen de organellen in een vloeibare toestand te houden, waardoor de vorming van gevaarlijke aggregaten wordt voorkomen.

Nu de biochemici hebben begrepen hoe dergelijke membraanloze organellen worden gereguleerd, ze kunnen het fenomeen gerichter bestuderen. Bijvoorbeeld, door de activiteit van de ATPasen aan en uit te zetten en ze kunnen observeren hoe dit organellen en cellen beïnvloedt. Op deze manier, de ETH-onderzoekers willen uiteindelijk weten welke rol de membraanloze compartimenten spelen bij ziekteontwikkeling.