Het is een prestatie van drie decennia in de maak:scheikundigen van Harvard University hebben bereikt wat een nieuw artikel een "landmark in drug discovery" noemt met de totale synthese van halichondrine. Bekend als een krachtig middel tegen kanker in muisstudies, en van nature aangetroffen in zeesponzen - hoewel alleen ooit in minuscule hoeveelheden - is de halichondrineklasse van moleculen zo duivels complex dat het nooit op een zinvolle schaal in het laboratorium was gesynthetiseerd.

Onderzoekers onder leiding van Yoshito Kishi, Morris Loeb hoogleraar scheikunde, Emeritus , in de afdeling Scheikunde en Chemische Biologie van Harvard, hebben nu voldoende hoeveelheden E7130 gesynthetiseerd, een kandidaat-geneesmiddel uit de halichondrine-klasse, om voor de eerste keer rigoureuze studies van zijn biologische activiteit mogelijk te maken, farmacologische eigenschappen, en werkzaamheid, allemaal uitgevoerd in samenwerking met onderzoekers van het Japanse farmaceutische bedrijf Eisai.

Het molecuul heeft een ongewoon snelle ontwikkeling doorgemaakt en wordt al getest in een Fase I klinische studie in Japan, onder een licentie van Harvard's Office of Technology Development (OTD) aan Eisai. Het bedrijf hoopt te zijner tijd een tweede klinische proef in de Verenigde Staten te starten.

De resultaten van het Kishi Lab, tot voltooiing gedreven door een intense, driejarige onderzoekssamenwerking met Eisai, worden vandaag gepubliceerd in Wetenschappelijke rapporten , een open access Nature-tijdschrift. Het artikel rapporteert de totale synthese van het zeer krachtige halichondrinemolecuul E7130-11,5 gram ervan, met 99,81% zuiverheid - en kenmerkt zijn werkingswijze. In preklinische studies, het onderzoeksteam heeft het niet alleen geïdentificeerd als een remmer van de dynamiek van microtubuli, zoals eerder werd erkend, maar ook als een nieuw middel om de micro-omgeving van de tumor aan te pakken.

"We hebben tientallen jaren aan fundamenteel onderzoek besteed en hebben zeer dramatische vooruitgang geboekt, " zegt Kishi, wiens laboratorium heeft, sinds 1978, kreeg aanzienlijke en blijvende steun van het National Cancer Institute (NCI) van de National Institutes of Health om de synthese van natuurlijke producten te bestuderen.

De structuur van het volledige E7130-molecuul afgeleid door totale synthese is bijzonder uitdagend om te repliceren omdat het 31 chirale centra heeft, asymmetrische punten die elk correct georiënteerd moeten zijn. Met andere woorden, er zijn ongeveer 4 miljard manieren om het fout te doen.

Toen het natuurlijke product 33 jaar geleden voor het eerst werd geïdentificeerd door Japanse onderzoekers, het wekte onmiddellijke interesse. "In die tijd, ze realiseerden zich dat de halichondrines er buitengewoon krachtig uitzagen, " herinnert Takashi Owa zich, doctoraat, Chief Medicine Creation Officer en Chief Discovery Officer voor Eisai's oncologie business group, en een co-auteur van het papier. Overuren, NCI-onderzoekers die kleine hoeveelheden ervan testten, erkenden dat het de vorming van microtubuli beïnvloedde, die essentieel zijn voor de celdeling. "Door de zeer unieke structuur van het natuurproduct, veel mensen waren geïnteresseerd in het werkingsmechanisme, en de onderzoekers wilden een klinische studie doen, "Owa legt uit, "maar een gebrek aan drugsvoorraad verhinderde hen om het te doen. Er zijn dus 30 jaar verstreken, heel helaas, maar Prof. Kishi is een pionier op dit gebied."

Door de jaren heen, de geavanceerde methoden van convergente synthese van Kishi Lab, waardoor complexe moleculen kunnen worden samengesteld uit subeenheden, in plaats van lineair geconstrueerd. Een andere innovatie, nu bekend als de Nozaki-Hiyama-Kishi-reactie, beschermde de zeer reactieve functionele groepen terwijl ze werden geassembleerd. En in 1992, Kishi en collega's bereikten de eerste totale synthese van een halichondrinemolecuul (halichondrine B). Het proces vereiste een opeenvolging van meer dan 100 chemische reacties en leverde een totale opbrengst van minder dan 1% op. Het was een grote prestatie, echter, en een vereenvoudigde versie van dat molecuul, eribuline, werd een medicijn voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker en liposarcoom, nu op de markt gebracht door Eisai. Vanaf dat moment, Kishi's lab houdt zich bezig met fundamenteel onderzoek naar organische synthese, met inbegrip van de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe reacties die bruikbaar zijn in een laat stadium van de synthese.

"In 1992, het ondenkbaar was om een ​​gram-hoeveelheid halichondrine te synthetiseren, "Kishi zegt, "maar drie jaar geleden hebben we het Eisai voorgesteld. Organische synthese is tot dat niveau gevorderd, zelfs met moleculaire complexiteit die enkele jaren geleden onaantastbaar was. We zijn erg verheugd om te zien dat onze fundamentele chemische ontdekkingen het nu mogelijk hebben gemaakt om deze verbinding op grote schaal te synthetiseren."

"Het is echt een ongekende prestatie van totale synthese, een speciale, ", zegt Owa. "Niemand is in staat geweest om halichondrines te produceren op een schaal van 10 gram - één milligram, dat is het. Ze hebben een opmerkelijke totale synthese voltooid, waardoor we een klinische proef met E7130 kunnen starten."

De teams Wetenschappelijke rapporten paper beschrijft de resultaten van onderzoeken die in vitro en in vivo zijn uitgevoerd, in diermodellen, die licht werpen op het complexe werkingsmechanisme van het molecuul. Het team toonde aan dat E7130 intratumorale CD31-positieve endotheelcellen kan verhogen en alfa-SMA-positieve kanker-geassocieerde fibroblasten kan verminderen, componenten van de micro-omgeving van de tumor die mogelijk betrokken zijn bij de transformatie naar maligniteit.

"Prof. Kishi's expertise gaf ons zo'n opwindende en unieke kans om het molecuul in onze systemen te testen, "zegt Owa. "Ik heb nog nooit zo'n zeer efficiënte en snelle, succesvolle samenwerking. Slechts een driejarige samenwerking bracht dit van de ontdekkingsfase naar de klinische ontwikkeling van zo'n complex molecuul, met een zeer uniek mechanisme en werkingsmechanisme. Voor mij is dit een soort track record in de ontwikkeling van medicijnen."

"De samenwerking tussen wetenschappers van Eisai en Harvard is een voorbeeld van de academische wereld en de industrie die succesvol samenwerken om de ontwikkeling van een nieuwe klasse van therapieën te versnellen die in belangrijke onvervulde medische behoeften kunnen voorzien, " zegt Vivian Berlin, Managing Director van strategische partnerschappen in Harvard OTD. "De collaboratieve geest en transparantie van de relatie hebben enorm bijgedragen aan het succes van het project."

"Zonder OTD, "Owa voegt eraan toe, "deze samenwerking had nooit kunnen plaatsvinden. Harvard OTD is een kern geweest voor het overbruggen van de industrie en de onderzoekers van Harvard, en het faciliteren van discussies over het opbouwen van een win-winrelatie."