Een onderzoeksteam onder leiding van Dr. Kenneth Verstraete van de Eenheid voor Structurele Biologie van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek heeft de driedimensionale structuur en het moleculaire mechanisme van ATP-citraatlyase (ACLY) ontrafeld. Dit is een centraal metabolisch enzym, een eiwit dat chemische reacties versnelt, belangrijk voor de productie van vetzuren en cholesterol in de menselijke lever. De gerapporteerde bevindingen kunnen helpen bij het richten op ACLY bij kanker en metabole ziekten zoals atherosclerose. De structuur van ACLY onthulde ook een cruciale evolutionaire relatie die ons begrip van de oorsprong van cellulaire ademhaling radicaal verandert.

Organismen in alle koninkrijken van het leven zijn cruciaal afhankelijk van een molecuul genaamd acetyl-CoA dat essentiële biochemische processen in cellen voedt, zoals de productie van vetzuren en cholesterol. Echter, Acetyl-CoA is niet altijd gemakkelijk verkrijgbaar. Om het te produceren, het enzym ATP-citraatlyase (ACLY) moet een reeks chemische reacties in gang zetten waarbij andere moleculen betrokken zijn, zoals citraat en co-enzym A. Dit maakt ACLY tot een essentieel onderdeel voor de cellulaire productie van vetzuren en cholesterol, die berucht zijn geworden in onze perceptie van het menselijke dieet, en toch zijn het essentiële moleculen voor leven en celintegriteit. Echter, ondanks tientallen jaren van onderzoek naar de door ACLY aangedreven biosynthetische cyclus en het belang ervan in vele facetten van fysiologie en ziekte, de driedimensionale structuur van ACLY en zijn rol als biosynthetische fabriek waren zeer slecht begrepen.

De nieuwsstudie, uitgevoerd door de onderzoeksgroep gecoördineerd door Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek), heeft grote vooruitgang geboekt in het begrip van ACLY en de reacties die het reguleert. Meer leren over ACLY was een hele uitdaging vanwege de grootte en het modulaire karakter van dit enzym. Door een integrale structurele aanpak te hanteren die profiteerde van vruchtbare samenwerkingen met teams van de EMBL (Hamburg, Duitsland) en ISB-CNRS (Grenoble, Frankrijk), konden de VIB-onderzoekers structuren met hoge resolutie van ACLY-enzymen bepalen in verschillende levensdomeinen, inclusief mensen. Dergelijke internationale samenwerkingen blijven cruciaal voor grensverleggend onderzoek. In de woorden van Prof. Savvas Savvides:"Dit werk is het resultaat van grote samenwerkingsinspanningen in de geest van integratieve structurele biologie en is gebaseerd op ultramoderne benaderingen en genereuze toegang tot Europese synchrotronstralingsfaciliteiten voor structurele studies. "

De gerapporteerde structurele snapshots toonden aan dat ACLY verschillende structurele toestanden kan aannemen als onderdeel van het meerstapsreactiemechanisme dat leidt tot de vorming van acetyl-CoA. In aanvulling, deden de onderzoekers nieuwe evolutionaire ontdekkingen over citraatsynthase, het eerste enzym van de oxidatieve Krebs-cyclus. Deze cyclus is verantwoordelijk voor de productie van energie-eenheden in cellen en is een van de meest fundamentele biochemische routes op aarde. Het team ontdekte dat citraatsynthase evolueerde van een voorouderlijke citryl-CoA-lyase-module die werkt in de omgekeerde Krebs-cyclus die wordt aangetroffen in een breed scala aan bacteriën. Deze moleculaire overgang - van citryl-CoA-lyase naar citraatsynthase - markeerde een belangrijke stap in de evolutie van het metabolisme op aarde en geeft aan dat de omgekeerde Krebs-cyclus ouder is dan de oxidatieve Krebs-cyclus. Dit is een belangrijk evolutionair inzicht dat wetenschappers decennialang was ontgaan.

Dr. Kenneth Verstraete legt uit:"Onze structurele verkenning van het mechanisme en de evolutie van ACLY als een centraal metabool enzym is klaar om ons begrip van biochemie te hervormen en zal de inspanningen om menselijk ACLY te richten op wijdverbreide metabole ziekten en kanker vergemakkelijken. "

De centrale rol van ACLY in het metabolisme van de mens inspireerde de mogelijke therapeutische relevantie ervan. Bijvoorbeeld, om tumorgroei te ondersteunen, vertonen veel kankercellen een toename van de vetzuurproductie die afhankelijk is van ACLY. In feite, bij borst- en longkanker, men neemt een verhoogde activiteit van ACLY waar. Verder, ACLY in de lever is een therapeutisch doelwit bij stofwisselingsstoornissen die worden gekenmerkt door hoge niveaus van triglyceriden en cholesterol in het bloed. Momenteel, de meest geavanceerde op ACLY gerichte medicinale stof is bempedoïnezuur, die klinisch wordt geëvalueerd als een veelbelovende behandeling voor het verlagen van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-cholesterol, het 'ongezonde' type) geassocieerd met atherosclerose. Dr. Verstraete en zijn collega's verwachten dat de gedetailleerde structurele en functionele inzichten die ze hebben bijgedragen de therapeutische targeting van ACLY bij mensen bij metabole ziekten en kanker zullen vergemakkelijken.

De studie is gepubliceerd in Natuur .