Een samenwerking van ANSTO-wetenschappers onder leiding van de National Deuteration Facility (NDF) heeft een nieuwe screeningmethode ontwikkeld om snel te bepalen of een gedeutereerd molecuul de metabole stabiliteit heeft verbeterd. Het onderzoek is gepubliceerd in Analytica Chimica Acta en maakt deel uit van een postdoctoraal onderzoeksproject van Dr. Rhys Murphy, een hoofdauteur op het papier.

Omdat moleculen die zijn gelabeld met deuterium (een niet-radioactieve isotoop van waterstof) langzamer kunnen worden gemetaboliseerd dan hun niet-gedeutereerde (geprotoneerde) tegenhangers, ze hebben een reeks potentiële voordelen.

Naast de mogelijkheid om de medicijndoses te verlagen, gedeutereerde moleculen kunnen het type en de hoeveelheid metabolieten die worden gevormd veranderen.

De focus op deze zogenaamde "zware" medicijnen is vernieuwd sinds 's werelds eerste gedeutereerde medicijn in 2017 werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Deze voordelen gelden voor radiotracers, Dit zijn moleculen die specifiek zijn ontworpen voor medische beeldvorming om ziekten te diagnosticeren en op te sporen.

Als de plaats van aanhechting van radiolabels in de tracer (die fungeert als een baken in het beeldvormingsproces) te snel metabolisch wordt aangevallen, de afbeelding is mogelijk niet informatief.

In de studie, de radiotracer, PBR111, die bij ANSTO is ontwikkeld voor het in beeld brengen van neuro-inflammatie, werd gedeutereerd op de fluorpropoxyketen.

"Het is niet altijd duidelijk waar in een molecuul moet worden gedeutereerd om een ​​voordeel te behalen. De analyse kan complex zijn. Omdat de fysische chemie van beide verbindingen bijna identiek is, aparte analyses voor beide analogen zijn meestal nodig, " zei dr. Tamim Darwish, een senior auteur en Manager of Operations bij NDF.

Het team heeft een eenpotmethode gevalideerd, waarbij de gedeutereerde en niet-gedeutereerde analogen met elkaar werden gemengd en onderworpen aan in vitro metabolisme. Het mengsel werd geanalyseerd met tandemmassaspectrometrie (MS) op verschillende tijdsintervallen.

Gebruikmakend van de verhouding tussen corresponderende MS-signalen, de verbeterde metabole stabiliteit werd toegeschreven aan deuteratie op de fluorpropoxyketen.

"Omdat de verschillende massa (uniek voor elk molecuul) werd gevolgd, het was niet nodig om de verbindingen onafhankelijk te analyseren. Aangezien de twee verbindingen deel uitmaken van hetzelfde mengsel, er is consistentie tijdens de vergelijking, ' zei Darwish.

"De methode vertelt je snel of de locatie van deuteratie een positief effect heeft op het metabolisme en of verdere studies gerechtvaardigd kunnen zijn, misschien in vivo", zei Murphy, die het werk vorig jaar presenteerde op een internationale isotopenconferentie in Praag.

De methode bevestigt ook of deuteratie geen effect heeft gehad op het metabolisme voordat er meer tijd en middelen worden geïnvesteerd.

De auteurs melden dat hun veelzijdige aanpak kan worden toegepast als een snelle screeningstool voor analogen van andere moleculen, waaronder farmacologisch actieve moleculen, om hun geschiktheid voor deuteratie te bepalen.

"De nieuwe methode kan ook worden gebruikt met "koude" radiotracers, de stabiele isotoop gelabelde analoog van een radiotracer, wat het hanteren vergemakkelijkt, ' zei Fraser.