De ontwikkeling en verbetering van geneesmiddelen speelt de centrale rol in de voortdurende strijd tegen ziekten bij de mens. Organische synthese is het veld dat deze ontwikkelingen mogelijk maakt, omdat het de toolbox biedt om chemische structuren te diversifiëren. De groep van Nuno Maulide, onlangs uitgeroepen tot wetenschapper van het jaar 2018 in Oostenrijk, in samenwerking met de groep van Harald Sitte, heeft nu een gemakkelijke methode gerapporteerd voor de vervanging van waterstof door fluor in belangrijke medicijnmoleculen. Deze nieuwe ontdekking maakt het mogelijk om bestaande (en potentiële nieuwe) geneesmiddelen te verfijnen om ze verbeterde farmacologische eigenschappen te geven. De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Natuurchemie .

De overgrote meerderheid van de geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van ziekten bij de mens zijn van organische aard, wat betekent dat het actieve bestanddeel een molecuul (of een combinatie van verschillende moleculen) is dat is samengesteld uit koolstof- en waterstofatomen. Deze eigenschap wordt gedeeld met alle levende materie, als eiwitten, suikers, vetten en DNA zijn ook gebaseerd op dergelijke koolwaterstofskeletten, verschillen alleen op afspraak en hun vervanging door een relatief kleine hoeveelheid andere mogelijke elementen (voornamelijk zuurstof, stikstof, zwavel en fosfor). "Onze lichamen zijn niets anders dan een grote verzameling van miljarden koolstof gemaakte, of met andere woorden, organische moleculen", zegt Nuno Maulide, onlangs uitgeroepen tot Scientist of the Year 2018 in Oostenrijk en professor aan de Universiteit van Wenen. Door deze gelijkenis, biologische geneesmiddelen zijn bij uitstek geschikt voor interactie met het menselijk lichaam, bijvoorbeeld door binding aan receptoren waardoor een gewenste of ongewenste functie wordt geactiveerd of geïnhibeerd.

De sleutel vinden die het beste bij het slot past

Het ontwerp van een farmaceutisch molecuul gericht op een specifieke interactie met een receptieve structuur wordt vaak geconceptualiseerd door de analogie van een slot en sleutel. "De receptor (bijvoorbeeld een enzym) heeft een unieke structuur (slot) en vereist daarom een ​​unieke structuur (sleutel) om mee te interageren. Vanwege de behoefte aan een exacte pasvorm, de structurele integriteit van de farmaceutische verbinding is de sleutel (bedoelde woordspeling!) om zijn gunstige biologische activiteit te verzekeren", legt Harald Sitte uit, Professor aan de Medische Universiteit van Wenen en co-auteur van de studie.

Proberen te ontsnappen aan de schoonmaak

Echter, net zoals voedingsstoffen door het lichaam worden gemetaboliseerd, geneesmiddelen die het lichaam binnenkomen (bestaande uit dezelfde essentiële bestanddelen, koolstof, waterstof, …) worden ook afgebroken door dezelfde enzymen die onze voedselbestanddelen metaboliseren en elimineren. "Dit soort schoonmaakmachines is essentieel voor ons lichaam om zichzelf te beschermen; moleculen die ongewenst zijn en negatieve effecten kunnen hebben, moeten snel worden geëlimineerd. Helaas, dergelijke machines zijn vaak willekeurig en geneesmiddelen zullen ook worden gemetaboliseerd zodra ze in contact komen met het lichaam", legt Christopher Teskey uit, PostDoc in de Maulide-groep en mede-eerste auteur van de studie. Dit kan de structuur van geneesmiddelen veranderen en daardoor ook hun gunstige eigenschappen wegnemen. "Grote delen van deze afbraak vinden plaats precies op de kruising van koolstof- en waterstofatomen (C-H-bindingen), die kunnen worden afgebroken of gewijzigd om nieuwe verbindingen te vormen die gemakkelijker door uitscheiding uit het lichaam kunnen worden verwijderd. C-H-bindingen zijn inherent nogal zwakke bindingen, wat betekent dat oxidatie gemakkelijk kan plaatsvinden", legt Pauline Adler uit, voormalig PostDoc in de Maulide-groep en de andere gezamenlijke eerste auteur van de studie. "Het is uiteindelijk een race om te ontsnappen aan de schoonmaak! Hoe langer een heilzaam geneesmiddel kan ontsnappen aan deze kat-en-muis-achtervolging met de stofwisselingsenzymen, hoe langer het heilzame effect in het lichaam voelbaar is", grapt Maulide.

Een slimme oplossing:H met F verwisselen kan een 2-in-1 zijn

Het ligt dan ook voor de hand dat, als de structurele zwakke punten van medicijnmoleculen zouden kunnen worden geëlimineerd of verzacht, hun metabolische stabiliteit zou aanzienlijk kunnen worden verhoogd. Chemici hebben enkele jaren geleden ontdekt dat de strategische vervanging van bijzonder zwakke C-H-bindingen door veel sterkere C-F-bindingen een zeer lonende benadering in deze richting kan zijn. Hoewel waterstof en fluor in sommige opzichten duidelijk van elkaar verschillen, hun maten zijn vergelijkbaar, en de vervanging van H door F kan daarom vaak worden aangenomen dat het slechts een minimaal effect heeft op de structuur van de sleutel (farmaceutisch). "Nog meer, vanwege deze verschillende elektronische eigenschappen, een strategisch geplaatst fluoratoom kan mogelijk extra interacties aangaan met zijn doelwit (slot), waardoor de gewenste activiteit wordt versterkt", legt Maulide uit. "Bovendien, introductie van fluor in een geneesmiddelmolecuul kan de eigenschappen ervan zodanig veranderen dat het gemakkelijker door het lichaam kan worden opgenomen (verhoogde biologische beschikbaarheid), nogmaals het verhogen van de hoeveelheid geneesmiddel die zijn receptor kan vinden en ermee kan interageren. Het kan echt een 2-in-1 situatie zijn!", stelt Daniel Kaiser, voormalig Ph.D. student van de Maulide-groep en co-auteur van de studie (Figuur 1).

De uitdaging om H te vervangen door F:kon je maar tandpasta gebruiken

Hoewel de introductie van fluor dit brede scala aan gunstige effecten kan hebben op een farmaceutisch, de plaatsing op organische moleculen is vaak verre van triviaal. De meest gebruikelijke fluoreringsmethoden zijn zeer reactieve, bijtende en soms giftige reagentia. Deze reagentia zijn gebaseerd op positief geladen fluoratomen (F+), die veel duurder en moeilijker te hanteren zijn dan hun gewone en goedkope negatief geladen (F–) fluoride-tegenhangers (het fluoride-anion zelf is algemeen bekend, bijvoorbeeld, als bestanddeel van tandpasta).

Een simpele oplossing en de eerste demonstratie

De onderzoeksgroep van prof.dr. Nuno Maulide (Instituut voor Organische Chemie, Universiteit van Wenen) heeft nu een gemakkelijke en selectieve methode ontdekt voor de introductie van fluoratomen in organische moleculen met behulp van het algemeen beschikbare fluoride-anion (F–). "De meeste scheikundigen hebben geprobeerd fluor te introduceren door negatief gepolariseerde organische moleculen te gebruiken die kunnen reageren met een F+-reagens. We deden gewoon het tegenovergestelde:de polariteit van het organische molecuul omwisselen zodat we hetzelfde fluoride kunnen gebruiken dat je in tandpasta hebt!", maakt Maulide enthousiast. belangrijk, deze aanpak maakt gebruik van goedkope uitgangsmaterialen, is operationally simple and delivers high yields of the products in short amounts of time.

In the published work, several fluorinated analogues of common bioactive agents were easily synthesised, most prominently fluoro-Citalopram. "The parent molecule Citalopram is a blockbuster antidepressant used in the treatment of clinical depression. It interacts with the serotonin transporter (SERT) and raises the synaptic concentration of serotonin to alleviate the depressive symptoms", explains Sitte. In collaboration with the group of Prof. Harald Sitte (MedUni Vienna), Prof. Maulide and his team were able to establish that the activity of Citalopram is retained upon insertion of a fluorine atom. aanzienlijk, while the activity is retained (despite the structural change), other pharmacological factors, such as metabolic stability and bioavailability, are expected to improve as a consequence of fluorination. The teams therefore believe that fluoro-Citalopram could present a viable alternative to the non-fluorinated analogue.

Chemistry opens the door

"Having a method to exchange H with F under such simple conditions is but the beginning. We can now imagine doing this exchange in a range of other pharmaceuticals and study the properties of the resulting, new analogues. Since the exchange of H with F is also a technique that can be of relevance to the materials industry, you can understand why we are excited about this work", explains Maulide. "This is a great example of the power of Chemistry:because we are able to manipulate the structure of matter at a molecular level with atomic precision, we can open doors that would otherwise remain closed to the imagination", closes Maulide.