MIT-ingenieurs hebben een nieuwe 3D-fabricagemethode uitgevonden die een nieuw type medicijndragend deeltje kan genereren waarmee meerdere doses van een medicijn of vaccin over een langere periode kunnen worden afgegeven met slechts één injectie.

De nieuwe microdeeltjes lijken op kleine koffiekopjes die kunnen worden gevuld met een medicijn of vaccin en vervolgens worden afgesloten met een deksel. De deeltjes zijn gemaakt van een biocompatibel, FDA-goedgekeurd polymeer dat kan worden ontworpen om op specifieke tijden te worden afgebroken, het morsen van de inhoud van de "beker".

"We zijn erg enthousiast over dit werk omdat, Voor de eerste keer, kunnen we een bibliotheek maken van kleine, ingekapselde vaccindeeltjes, elk geprogrammeerd om op een nauwkeurige, voorspelbare tijd, zodat mensen mogelijk een enkele injectie kunnen krijgen die, in werkelijkheid, zou er al meerdere boosters in hebben ingebouwd. Dit kan een aanzienlijke impact hebben op patiënten overal, vooral in de derde wereld waar de therapietrouw van de patiënt bijzonder slecht is, " zegt Robert Langer, de David H. Koch Institute Professor aan het MIT.

Langer en Ana Jaklenec, een onderzoekswetenschapper aan het Koch Institute for Integrative Cancer Research van MIT, zijn de senior auteurs van het papier, die online verschijnt in Wetenschap op 14 september. De hoofdauteurs van de paper zijn postdoc Kevin McHugh en voormalig postdoc Thanh D. Nguyen, nu een assistent-professor werktuigbouwkunde aan de Universiteit van Connecticut.

Verzegelde kopjes

Het laboratorium van Langer begon te werken aan de nieuwe medicijnafgiftedeeltjes als onderdeel van een project dat werd gefinancierd door de Bill and Melinda Gates Foundation, die op zoek was naar een manier om met slechts één injectie meerdere doses van een vaccin over een bepaalde periode toe te dienen. Daardoor kunnen baby's in ontwikkelingslanden, die misschien niet vaak een dokter zien, om één injectie na de geboorte te krijgen die alle vaccins zou leveren die ze nodig zouden hebben tijdens de eerste één of twee levensjaren.

Langer heeft eerder polymeerdeeltjes ontwikkeld met medicijnen ingebed in het deeltje, waardoor ze in de loop van de tijd geleidelijk kunnen worden vrijgegeven. Echter, voor dit project, de onderzoekers wilden een manier bedenken om op bepaalde tijdsintervallen korte uitbarstingen van een medicijn af te geven, om de manier waarop een reeks vaccins zou worden gegeven na te bootsen.

Om hun doel te bereiken, ze wilden een afsluitbare polymeerbeker ontwikkelen die gemaakt is van PLGA, een biocompatibel polymeer dat al is goedgekeurd voor gebruik in medische hulpmiddelen zoals implantaten, hechtingen, en prothetische apparaten. PLGA kan ook worden ontworpen om met verschillende snelheden te degraderen, waardoor de fabricage van meerdere deeltjes mogelijk is die hun inhoud op verschillende tijdstippen vrijgeven.

Conventionele 3D-printtechnieken bleken niet geschikt voor het materiaal en formaat dat de onderzoekers wilden, dus moesten ze een nieuwe manier bedenken om de kopjes te fabriceren, inspiratie putten uit de productie van computerchips.

Met behulp van fotolithografie, ze maakten siliconen mallen voor de kopjes en de deksels. Grote reeksen van ongeveer 2, 000 mallen passen op een glasplaatje, en deze mallen worden gebruikt om de PLGA-bekers (kubussen met randlengtes van enkele honderden microns) en deksels vorm te geven. Zodra de reeks polymeerbekers is gevormd, gebruikten de onderzoekers een op maat gemaakte, geautomatiseerd doseersysteem om elke beker te vullen met een medicijn of vaccin. Nadat de kopjes zijn gevuld, de deksels zijn uitgelijnd en neergelaten op elke beker, en het systeem wordt lichtjes verwarmd totdat de beker en het deksel samensmelten, het medicijn binnenin verzegelen.

"Elke laag wordt eerst op zichzelf gefabriceerd, en dan zitten ze bij elkaar, Jaklenec zegt. "Een deel van de nieuwigheid zit hem in de manier waarop we de lagen op één lijn brengen en verzegelen. Daarbij ontwikkelden we een nieuwe methode die structuren kan maken die de huidige 3D-printmethodes niet kunnen. Deze nieuwe methode genaamd SEAL (StampEd Assembly of Polymer Layers) kan worden gebruikt met elk thermoplastisch materiaal en maakt de fabricage van microstructuren met complexe geometrieën mogelijk die brede toepassingen kunnen hebben, inclusief injecteerbare pulsatiele medicijnafgifte, pH-sensoren, en 3D microfluïdische apparaten."

Levering op lange termijn

Het molecuulgewicht van het PLGA-polymeer en de structuur van de "ruggengraat" van de polymeermoleculen bepalen hoe snel de deeltjes na injectie zullen afbreken. De afbraaksnelheid bepaalt wanneer het medicijn wordt vrijgegeven. Door veel deeltjes te injecteren die met verschillende snelheden worden afgebroken, de onderzoekers kunnen op vooraf bepaalde tijdstippen een sterke uitbarsting van medicijn of vaccin genereren. "In de ontwikkelingslanden dat kan het verschil zijn tussen niet gevaccineerd worden en al uw vaccins in één keer krijgen, ' zegt McHugh.

In muizen, toonden de onderzoekers aan dat deeltjes in scherpe uitbarstingen vrijkomen, zonder voorafgaande lekkage, Om 9 uur, 20, en 41 dagen na injectie. Vervolgens testten ze deeltjes gevuld met ovalbumine, een eiwit dat voorkomt in eiwitten en dat vaak wordt gebruikt om experimenteel een immuunrespons te stimuleren. Met behulp van een combinatie van deeltjes die ovalbumine vrijgaven op 9 en 41 dagen na injectie, ze ontdekten dat een enkele injectie van deze deeltjes een sterke immuunrespons kon induceren die vergelijkbaar was met die veroorzaakt door twee conventionele injecties met een dubbele dosis.

De onderzoekers hebben ook deeltjes ontworpen die honderden dagen na injectie kunnen afbreken en vrijkomen. Een uitdaging voor het ontwikkelen van langetermijnvaccins op basis van dergelijke deeltjes, zeggen de onderzoekers, zorgt ervoor dat het ingekapselde medicijn of vaccin lange tijd stabiel blijft op lichaamstemperatuur voordat het wordt vrijgegeven. Ze testen deze afleveringsdeeltjes nu met een verscheidenheid aan medicijnen, inclusief bestaande vaccins, zoals geïnactiveerd poliovaccin, en nieuwe vaccins die nog in ontwikkeling zijn. Ze werken ook aan strategieën om de vaccins te stabiliseren.

"De SEAL-techniek zou een nieuw platform kunnen opleveren dat bijna elke kleine, invulbaar object met bijna elk materiaal, die ongekende mogelijkheden zou kunnen bieden in de productie in de geneeskunde en andere gebieden, ", zegt Langer. Deze deeltjes kunnen ook nuttig zijn voor het afleveren van medicijnen die regelmatig moeten worden gegeven, zoals allergieschoten, om het aantal injecties te minimaliseren.