Een antibioticum genaamd thanatine tast de manier aan waarop het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën is opgebouwd. Onderzoekers van de Universiteit van Zürich hebben nu ontdekt dat dit gebeurt via een voorheen onbekend mechanisme. Thanatin, natuurlijk geproduceerd door de spined Soldier-bug, kunnen daarom worden gebruikt om nieuwe klassen antibiotica te ontwikkelen.

De wereldwijde opkomst van multiresistente bacteriën vormt een groeiende bedreiging voor de menselijke gezondheid en de geneeskunde. "Ondanks enorme inspanningen van academische onderzoekers en farmaceutische bedrijven, het is erg moeilijk gebleken om effectieve nieuwe bacteriële doelwitten te identificeren voor de ontdekking van antibiotica, ", zegt John A. Robinson van de afdeling Chemie van UZH. "Een van de grootste uitdagingen is het identificeren van nieuwe mechanismen van antibiotische werking tegen gevaarlijke Gram-negatieve bacteriën." Deze groep bacteriën omvat een aantal gevaarlijke pathogenen, zoals Pseudomonas aeruginosa, die levensbedreigende longinfecties veroorzaakt, en pathogene Escherichia coli-stammen.

Eliminatie van buitenste beschermend schild

Een interdisciplinair team van chemici en biologen van UZH en ETH Zürich heeft nu ontdekt hoe thanatine - een antibioticum dat van nature wordt geproduceerd door de spined Soldier Bug Podisus maculiventris - zich richt op Gram-negatieve bacteriën. Het antibioticum van het insect verhindert de vorming van het buitenmembraan van de bacterie – een ongekend mechanisme in een antibioticum. Alle Gram-negatieve bacteriën hebben een dubbel celmembraan, waarbij het buitenmembraan een belangrijke defensieve functie vervult en de bacteriën helpt de toegang van potentieel giftige moleculen in de cel te blokkeren. De buitenkant van dit membraan bestaat uit een beschermende laag van complexe vetachtige stoffen die lipopolysachariden (LPS) worden genoemd. zonder welke de bacteriën niet zouden kunnen overleven.

Focussen op eiwit-eiwit interacties

Met behulp van state-of-the-art methoden, de onderzoekers uit Zürich slaagden erin te bewijzen dat thanatine het transport van LPS-moleculen naar het buitenmembraan verstoort. De transportroute bestaat uit een superstructuur van zeven verschillende eiwitten die samenkomen om een ​​brug te vormen van het binnenmembraan over de periplasmatische ruimte naar het buitenmembraan. LPS-moleculen steken deze brug over naar het celoppervlak, waar ze deel uitmaken van de structuur van het buitenmembraan. Thanatine kan de eiwit-eiwitinteracties blokkeren die nodig zijn om de brug te vormen. Als resultaat, LPS-moleculen worden verhinderd hun bestemming te bereiken en de biogenese van het gehele buitenmembraan wordt geremd - wat dodelijk is voor de bacteriën.

Nieuwe potentiële klinische kandidaten

"Dit is een ongekend werkingsmechanisme voor een antibioticum en suggereert onmiddellijk manieren om nieuwe moleculen te ontwikkelen als antibiotica die zich richten op gevaarlijke pathogenen, " legt Robinson uit. "Deze bevinding toont ons een manier om stoffen te ontwikkelen die specifiek eiwit-eiwitinteracties in bacteriële cellen remmen."

Dit nieuwe mechanisme wordt al gebruikt door een industriële partner - Polyphor AG in Allschwil bij Basel - om nieuwe potentiële klinische kandidaten te ontwikkelen. Het bedrijf heeft een bewezen staat van dienst op dit gebied en heeft onlangs ook het antibioticum murepavadin ontwikkeld in samenwerking met UZH. Murepavadin bevindt zich momenteel in fase III klinische tests bij patiënten met levensbedreigende longinfecties veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa. "Een ander nieuw antibioticum dat zich richt op andere Gram-negatieve pathogenen zou een zeer welkome aanvulling zijn op de nieuwe geneesmiddelen die dringend nodig zijn voor effectieve antibacteriële therapie, ' zegt Robinson.