Als farmaceutisch chemici de drugsjagers zijn die nieuwe medicijnen ontdekken, wetenschappers zoals Andrew McNally en Robert Paton zijn de wapensmeden - de behendige makers die drugsjagers bewapenen met de scherpste gereedschappen.

Het paar organische chemici van de Colorado State University heeft een krachtig nieuw dergelijk hulpmiddel voor drugsjagers gesmeed - een eenvoudig, elegant ontworpen chemische reactie die een onderontwikkelde vleugel van biologisch relevante chemie zou kunnen openen. Hun bijdrage, gedetailleerd in het journaal Wetenschap 16 november zou een schot in de arm kunnen zijn voor de ontdekking van nieuwe medicijnen.

assistent-professor McNally, een synthetisch chemicus, en universitair hoofddocent Paton, een expert in computationeel chemisch ontwerp, hebben hun krachten gebundeld om een ​​nieuwe koolstof-koolstofbindingsreactie te creëren die fundamenteel is voor de manier waarop geneesmiddelen met kleine moleculen worden gemaakt en ontdekt. De reactie gebruikt fosfor, in plaats van een veelgebruikt overgangsmetaal, om moleculaire ringen, pyridinen genaamd, aan elkaar te hechten. Het ontbreken van een toegankelijke chemische reactie voor het koppelen van pyridineringen was een tekortkoming op het gebied van medicijnontdekking.

De nieuwe reactie gemaakt in het laboratorium van McNally, is analoog aan de bekende palladium-gekatalyseerde kruiskoppelingsreactie, die koolstof-koolstofbindingen maakt met behulp van het overgangsmetaal palladium als contactpunt. Palladium-gekatalyseerde reacties, die het onderwerp waren van de Nobelprijs voor de Scheikunde van 2010, worden al meer dan 30 jaar in farmaceutische laboratoria gebruikt als de werkpaardchemie voor het koppelen van benzeenringen. Benzeenkoppeling is een fundamentele reactie in veel farmaceutisch actieve verbindingen, waarvan tegenwoordig duizenden medicijnen - pijnstillers, antimalariamiddelen, anticonceptiva - werden voor het eerst gesynthetiseerd in laboratoria.

Maar de door palladium gekatalyseerde reactie, waarvoor wijlen CSU-chemicus John Stille in de jaren 70 en 80 een grote vernieuwer was, werkt niet zo goed voor het koppelen van pyridineringen. Gekoppelde pyridineringen zijn een potentieel waardevolle farmacofoor, of chemisch onderdeel waarvan bekend is dat het in wisselwerking staat met een biologisch systeem - de basis voor hoe medicijnen omgaan met het lichaam. De creatie van McNally zorgt dus voor een gemakkelijke constructie van traditioneel moeilijk te maken chemische verbindingen die bekende biologische doelen zijn. Ze bieden mogelijkheden voor het ontdekken van medicijnen voor oude en nieuwe ziekten - een nieuw arsenaal aan instrumenten die voorheen onbereikbaar waren.

"Een belangrijk doel van ons laboratorium is altijd geweest dat iedereen in een farmaceutische omgeving naar het laboratorium ging en onze chemie uitprobeerde, "Zei McNally. "Als mensen dit kunnen oppikken en het gaan gebruiken om drugsleads te ontdekken, dat zou een ongelooflijke overwinning zijn. We gebruiken de overgangsmetaalchemie al vele jaren, maar het was best moeilijk om daar een nieuwe aanpak te krijgen. We hebben geprobeerd om dit zo gemakkelijk mogelijk te maken."

Samenwerken met het laboratorium van Paton was een integraal onderdeel van de ontdekking van de nieuwe reactie, McNally zei, omdat experimenten alleen niet het resulterende model hadden kunnen opleveren. Paton is gespecialiseerd in kwantumchemie, gebruiken om rationeel nieuwe chemische structuren te ontwerpen om specifieke taken uit te voeren. Door deze methoden, Paton en zijn team valideerden het gebruik van fosfor, en volgde het mechanisme waarmee de uitdagende pyridine-koppeling wordt georkestreerd.

"Dit is de eerste studie die we kennen en die ons een volledig begrip geeft van hoe deze banden worden gemaakt, "Zei McNally. "Mensen hadden deze door fosfor gemedieerde reacties als enigszins esoterisch beschouwd, zonder praktische betekenis. Het model dat we hebben ontwikkeld, heeft ons ook in staat gesteld om andere reacties te ontwikkelen die waardevol zullen zijn voor de farmaceutische industrie die in ons laboratorium plaatsvinden."

Paton zegt dat hij hoopt dat medicinale chemici deze nieuwe chemie gebruiken om bibliotheken van verbindingen te ontwikkelen met door fosfor gekatalyseerde pyridinekoppelingen. en dat deze bibliotheken deuren zouden kunnen openen voor nieuwe medicamenteuze behandelingen.

"We willen mensen betrouwbare methoden geven die ze elke dag kunnen gebruiken om belangrijke moleculen te maken, ' zei McNally.