Met behulp van een nieuw type chemische reactie, MIT-onderzoekers hebben aangetoond dat ze antibiotica zodanig kunnen aanpassen dat ze mogelijk effectiever worden tegen resistente infecties.

Door het antibioticum vancomycine chemisch te koppelen aan een antimicrobieel peptide, de onderzoekers waren in staat om de effectiviteit van het medicijn tegen twee stammen van resistente bacteriën drastisch te verbeteren. Dit soort modificatie is eenvoudig uit te voeren en kan worden gebruikt om extra combinaties van antibiotica en peptiden te maken, zeggen de onderzoekers.

"Typisch, er zouden veel stappen nodig zijn om vancomycine in een vorm te krijgen waarmee je het aan iets anders kunt hechten, maar we hoeven niets aan het medicijn te doen, " zegt Brad Pentelute, een MIT universitair hoofddocent scheikunde en senior auteur van de studie. "We mengen ze gewoon door elkaar en we krijgen een vervoegingsreactie."

Deze strategie kan ook worden gebruikt om andere soorten medicijnen aan te passen, waaronder medicijnen tegen kanker, zegt Pentelute. Door dergelijke medicijnen aan een antilichaam of een ander targeting-eiwit te hechten, kan het voor de medicijnen gemakkelijker worden om hun beoogde bestemmingen te bereiken.

Pentelute's lab werkte samen met Stephen Buchwald, de Camille Dreyfus hoogleraar scheikunde aan het MIT; Scott Miller, een professor in de chemie aan de Yale University; en onderzoekers van Visterra, een lokaal biotechbedrijf, op het papier, die verschijnt in het nummer van 5 november van Natuurchemie . De hoofdauteurs van het artikel zijn voormalig MIT-postdoc Daniel Cohen, MIT-postdoc Chi Zhang, en MIT-afgestudeerde student Colin Fadzen.

Een simpele reactie

Een aantal jaar geleden, Cohen deed de toevallige ontdekking dat een aminozuur genaamd selenocysteïne spontaan kan reageren met complexe natuurlijke verbindingen zonder dat een metaalkatalysator nodig is. Cohen ontdekte dat toen hij elektron-deficiënte selenocysteïne mengde met het antibioticum vancomycine, het selenocysteïne hechtte zich aan een bepaalde plek - een elektronenrijke ring van koolstofatomen in het vancomycinemolecuul.

Dit bracht de onderzoekers ertoe selenocysteïne te gebruiken als een "handvat" dat kan worden gebruikt om peptiden en geneesmiddelen met kleine moleculen te koppelen. Ze verwerkten selenocysteïne in natuurlijk voorkomende antimicrobiële peptiden - kleine eiwitten die de meeste organismen produceren als onderdeel van hun immuunafweer. Selenocysteïne, een natuurlijk voorkomend aminozuur dat een atoom van selenium bevat, komt niet zo vaak voor als de andere 20 aminozuren, maar wordt aangetroffen in een handvol enzymen bij mensen en andere organismen.

De onderzoekers ontdekten dat deze peptiden niet alleen konden koppelen aan vancomycine, maar de chemische bindingen kwamen consequent op dezelfde locatie voor, dus alle resulterende moleculen waren identiek. Het maken van zo'n puur product is moeilijk met bestaande methoden om complexe moleculen aan elkaar te koppelen. Verder, het doen van dit soort reactie met eerder bestaande methoden zou waarschijnlijk 10 tot 15 stappen vereisen om vancomycine chemisch te modificeren op een manier die het in staat zou stellen te reageren met een peptide, zeggen de onderzoekers.

"Dat is het mooie van deze methode, " zegt Zhang. "Deze complexe moleculen bezitten intrinsiek regio's die kunnen worden gebruikt om te conjugeren aan ons eiwit, als het eiwit het handvat van selenocysteïne bezit dat we hebben ontwikkeld. Het kan het proces enorm vereenvoudigen."

De onderzoekers testten conjugaten van vancomycine en verschillende antimicrobiële peptiden (AMP's). Ze ontdekten dat een van deze moleculen, een combinatie van vancomycine en het AMP-dermaseptine, was vijf keer krachtiger dan vancomycine alleen tegen een bacteriestam genaamd E. faecalis. Vancomycine gekoppeld aan een AMP genaamd RP-1 was in staat om de bacterie A. baumannii te doden, hoewel vancomycine alleen geen effect heeft op deze stam. Beide stammen hebben een hoge mate van resistentie tegen geneesmiddelen en veroorzaken vaak infecties die in ziekenhuizen zijn opgelopen.

gemodificeerde medicijnen

Deze benadering zou moeten werken voor het koppelen van peptiden aan elk complex organisch molecuul dat de juiste soort elektronenrijke ring heeft, zeggen de onderzoekers. Ze hebben hun methode getest met ongeveer 30 andere moleculen, waaronder serotonine en resveratrol, en ontdekte dat ze gemakkelijk konden worden gekoppeld aan peptiden die selenocysteïne bevatten. De onderzoekers hebben nog niet onderzocht hoe deze wijzigingen de activiteit van de medicijnen kunnen beïnvloeden.

Naast het wijzigen van antibiotica, zoals ze in dit onderzoek hebben gedaan, de onderzoekers denken dat ze deze techniek kunnen gebruiken voor het maken van gerichte kankermedicijnen. Wetenschappers zouden deze benadering kunnen gebruiken om antilichamen of andere eiwitten aan kankermedicijnen te hechten, de medicijnen helpen hun bestemming te bereiken zonder bijwerkingen in gezond weefsel te veroorzaken.

Het toevoegen van selenocysteïne aan kleine peptiden is een vrij eenvoudig proces, zeggen de onderzoekers, maar ze zijn nu bezig om de methode aan te passen zodat deze ook voor grotere eiwitten gebruikt kan worden. Ze experimenteren ook met de mogelijkheid om dit soort conjugatiereacties uit te voeren met het meer gebruikelijke aminozuur cysteïne als handvat in plaats van selenocysteïne.