Onderzoekers van de Universiteit van Aarhus dagen een van de hoekstenen van de biochemie uit, de Michaelis-Menten-vergelijking. Ze laten zien dat veel enzymen in signaalroutes onafhankelijk zijn van de substraatconcentratie, omdat het substraat fysiek verbonden is met het enzym. Met deze resultaten, misschien is het ooit mogelijk om medicijnen te ontwikkelen die niet alleen gericht zijn op het enzym, maar ook van invloed op hoe het is verbonden met zijn substraat.

Cellen sturen signalen door enzymcascades, waarbij het ene enzym het signaal doorgeeft aan het volgende. In dergelijke cascades, het is cruciaal dat het enzym de juiste substraten herkent om ervoor te zorgen dat, bijvoorbeeld, een hormoon activeert de juiste cellulaire activiteiten. Eiwitkinasen, de enzymen in dergelijke cascades, zijn op zichzelf meestal niet specifiek genoeg, en daarom vertrouwen ze op andere eiwitten om ze fysiek te verbinden met de juiste substraten.

"Momenteel, we beschrijven signaalenzymen met vergelijkingen die zijn ontwikkeld voor metabole enzymen, Magnus Kjærgaard legt uit. "Metabolische enzymen die energie maken voor ons lichaam, bijvoorbeeld, veel substraten per minuut moeten verwerken. In tegenstelling tot, signaalenzymen werken als schakelaars, en hoeft vaak maar één substraat om te zetten om effect te hebben. Daarom, de vergelijkingen die zijn ontwikkeld om metabole enzymen te beschrijven, zijn minder relevant voor signaalenzymen."

Al meer dan honderd jaar, biochemici hebben de activiteit van enzymen beschreven met behulp van de Michaelis-Menten-vergelijking, die beschrijft hoe de activiteit toeneemt met een verhoogde substraatvergelijking. Wanneer het enzym is verbonden met zijn substraat, het maakt niet uit hoeveel substraat er aanwezig is. In plaats daarvan, de snelheid van de reactie hangt af van hoe het enzym is verbonden met het substraat en dus met het connectormolecuul. Tot nu, we hebben geen enkele beschrijving gehad van hoe de structuur van dergelijke moleculen enzymatische reacties beïnvloedde.

"Normaal gesproken, de vraag die u probeert te beantwoorden, is welke grafiekvorm de enzymactiviteit beschrijft. We hadden een veel fundamenteler probleem, " zegt eerste auteur Mateusz Dyla. "Wat moeten we op de X-as zetten in plaats van concentratie?"

Connectormoleculen regelen cellulaire signalering

De auteurs maakten een modelsysteem waarmee ze de verbinding tussen het enzym en het substraat konden veranderen. Ze gebruikten dit om te meten hoe de lengte van een flexibele connector de eerste katalyseronde door het enzym beïnvloedt. die in milliseconden plaatsvond. Eindelijk, ze kwamen uit op een vergelijking die beschrijft hoe de snelheid van het enzym afhangt van de verbinding tussen enzym en substraat. Deze vergelijking suggereerde dat connectormoleculen een over het hoofd geziene rol spelen bij het beheersen van cellulaire signalering.

De verbinding tussen enzym en substraat is ook van invloed op welke substraten het enzym de voorkeur geeft. Substraten die er hetzelfde uitzien, kunnen heel verschillend zijn wanneer het enzym slechts één verbonden substraat verwerkt.

"Het is als het verschil tussen hoe lang ik erover doe om een ​​enkele hotdog te eten, en hoeveel hotdogs ik in een hele week kan eten, " legt Magnus uit. "In de loop van een week, Ik zal worden beperkt door hoe snel ik de hotdogs kan verteren. Dit is niet relevant voor de tijd die nodig is om de eerste hotdog te eten. Daarom, de twee soorten metingen geven verschillende resultaten. Als je kinase-switches wilt begrijpen, je moet je concentreren op de eerste katalyseronde."

Op de lange termijn, dit kan gevolgen hebben voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op kinasen in, bijvoorbeeld, kanker. Mateusz legt uit:"We hopen dat het op een dag mogelijk zal zijn om medicijnen te maken die niet alleen gericht zijn op het enzym, maar richt zich ook op hoe het is verbonden met zijn substraat."

De resultaten zijn gepubliceerd in het internationale tijdschrift PNAS .