Infecties met Salmonella bacteriën, vaak veroorzaakt door het eten of hanteren van onvoldoende verhit vlees of eieren, treft wereldwijd ongeveer 100 miljoen mensen per jaar. Het lijden dat de infectie veroorzaakt - buikkrampen, koorts en diarree - is het resultaat van een uiterst nauwkeurige reeks moleculaire interacties tussen de bacterie en de geïnfecteerde menselijke cellen. In een nieuwe studie gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie , onderzoekers van Imperial College London en het Francis Crick Institute rapporteren enkele details over hoe Salmonella sluit een immuunroute af na infectie.

Wanneer een ziekteverwekker zoals Salmonella enterica infecteert een cel, de cel activeert een reeks signalen, met als hoogtepunt dat bepaalde genen worden aangezet om beschermende immuunreacties te activeren. Een groep eiwitten die immuungerelateerde genen aanzet, staat bekend als de NF-KB-transcriptiefactoren. Salmonella , echter, produceert zijn eigen set eiwitten die dit voorkomen.

"Deze (bacteriële eiwitten) functioneren als een moleculaire schaar, het opknippen van NF-kappaB-transcriptiefactoren en daarmee het saboteren van de immuunrespons van de geïnfecteerde cellen, " zei Teresa Thurston, de onderzoeker bij Imperial die toezicht hield op het werk.

Deze saboteren eiwitten, gezamenlijk zinkmetalloprotease-effectoreiwitten genoemd, voor saboteurs verrassend delicaat handelen. In de menselijke cellen die Salmonella enterica infecteert, er zijn vijf verschillende soorten NF-kappaB-eiwitten, maar de Salmonella effectors versneden er slechts drie, de andere twee onaangeroerd laten.

"De interactie tussen de gastheer en de ziekteverwekker is zeer complex, " zei Thurston. "Dus wat ik denk dat deze selectiviteit betekent, is dat (de bacteriële eiwitten) een bepaalde arm van de immuunrespons kunnen beïnvloeden terwijl andere armen onaangeroerd blijven. En, op die manier, ze zijn de immuunrespons van de gastheer echt aan het verfijnen in plaats van een algemeen bombardement te hebben."

Het Thurston-team, onder leiding van afgestudeerde student Elliott Jennings, wilde begrijpen hoe deze bacteriële eiwitten zich op moleculair niveau zo nauwkeurig konden gedragen. Om dit te doen, het team produceerde een gedetailleerde 3D-structuur van een van hen, zowel alleen als in complex met een humaan NF-kappaB-eiwit.

Ze vonden een geavanceerd mechanisme van moleculaire sabotage. De NF-kappaB-transcriptiefactoren doen hun werk door genen van het immuunsysteem aan te zetten door zich op specifieke locaties aan DNA te binden. De Salmonella effector-eiwitten nemen bij benadering de vorm en elektrische lading van de DNA-ruggengraat aan, in wezen NF-kappaB-eiwitten misleiden om zich eraan te houden; zodra dit gebeurt, de Salmonella eiwit snijdt het NF-kappaB-eiwit in stukken.

De precisie waarmee dit gebeurt - gericht op slechts drie van de vijf NF-kappaB-eiwitten - wordt sterk bepaald door de manier waarop de bacteriële effectoren interageren met een enkel aminozuur in de beoogde NF-kappaB-eiwitten.

"Met een enkele verandering in de aminozuurvolgorde, we zouden een doel kunnen creëren dat niet langer kan worden afgesneden, Thurston zei. "Ook vice versa:na het veranderen van slechts één aminozuur, (de effector) was toen in staat om een ​​eiwit te splitsen dat normaal niet het doelwit was."

Met andere woorden, de bacteriële eiwitten maken onderscheid tussen de menselijke eiwitten op basis van slechts één specifiek aminozuur.

Samen, deze bevindingen dragen bij aan een complex beeld van hoe Salmonella loopt ruw over zijn menselijke gastheer door zorgvuldig belangrijke moleculen in immuunsignaleringsroutes te breken.

"Misschien als we eenmaal een compleet beeld hebben van hoe bacteriën er een krijgen over hun gastheren, we kunnen de balans verschuiven in het voordeel van de gastheer, ' zei Thurston. 'In het geval van... Salmonella infectie, dit kan belangrijk zijn, omdat veel van de dodelijke slachtoffers worden geassocieerd met immuungecompromitteerde patiënten."