De kerncomponenten van alle lichaamsvetten zijn vetzuren. Hun productie wordt geïnitieerd door het enzym ACC. Onderzoekers van het Biozentrum van de Universiteit van Basel hebben nu aangetoond hoe ACC samengaat tot verschillende filamenten. Zoals de onderzoekers rapporteren in Natuur , het gevormde type filament regelt de activiteit van het enzym, en dus de productie van vetzuren.

Vetten zijn zeer diverse moleculen die dienen als brandstof en energieopslag, en ze vormen de bouwstenen voor celmembranen, hormonen en boodschappers. Ondanks de diversiteit aan vetten, alle vetzuren komen voort uit dezelfde voorloper. Een enkel enzym start de productie ervan:acetyl-CoA-carboxylase (ACC). ACC is daarom de spil van de vetzuursynthese en het begrijpen van de architectuur ervan is van cruciaal belang voor de behandeling van vele ziekten.

Hoewel het enzym en zijn functie in het metabolisme al bijna 60 jaar bekend zijn, wetenschappers hebben heel weinig begrepen van de structuur van ACC. In feite, moderne leerboeken over biochemie blijven oude en wazige afbeeldingen tonen van filamenten gevormd door ACC, waardoor het hoe en waarom van filamentvorming een raadsel blijft. Nutsvoorzieningen, een team van onderzoekers onder leiding van prof. Timm Maier van het Biozentrum van de Universiteit van Basel heeft het beeld aangescherpt. "We hebben deze al lang bestaande puzzel in de stofwisseling opgelost, " meldt Maier. "Het ophelderen van de gedetailleerde architecturen van ACC-filamenten onthulde hun impact op enzymatische activiteit."

ACC is een belangrijke regulator van het metabolisme en het pacemaker-enzym van de vetzuurproductie. Vandaar, de regulering van ACC-activiteit is zeer complex. Slechts ongeveer de helft van het ACC-enzym katalyseert chemische reacties, terwijl de andere helft verantwoordelijk is voor het regelen van ACC-activiteit, fungeert als een sensor voor de vraag naar ACC-producten en dient als aan-uitschakelaar van het enzym.

ACC-activiteit is niet altijd hetzelfde. Afhankelijk van de vorm, de activiteit is hoog of laag. Metabolieten die een overmaat aan koolhydraten signaleren, brengen het enzym in zijn actieve toestand. "Tientallen ACC-enzymen zijn gekoppeld om een ​​enkel filament te vormen, " zegt Maier. "In dit filament, de enzymatische domeinen zijn stabiel gerangschikt om functioneel met elkaar in wisselwerking te staan. Alleen dan kan ACC chemische reacties efficiënt katalyseren en de vetzuurproductie stimuleren. Als ACC niet in een gloeidraad is geïntegreerd, de enzymatische domeinen zijn flexibel gekoppeld en werken niet productief samen." ACC kan ook worden uitgeschakeld door filamentvorming. Specifieke controlefactoren dwingen ACC om inactieve filamenten te vormen, waarin de enzymatische domeinen strikt gescheiden zijn. Deze veelzijdige manier van reguleren door de algehele vorm van het enzym te veranderen is uniek en was voorheen onbekend.

ACC als doelstructuur voor medicijnontwikkeling

Vanwege zijn cruciale rol in het metabolisme, ACC is een belangrijk doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het remmen van ACC-activiteit heeft het potentieel om kankers of bepaalde virale infecties te bestrijden, omdat snel prolifererende tumorcellen en virussen met een membraan een bijzonder grote hoeveelheid vetzuren als membraancomponenten nodig hebben. ACC kan ook dienen als een doelwit voor het beheersen van risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten en diabetes die verband houden met een afwijkend metabolisme van lipiden en koolhydraten, samengevat als 'metabool syndroom'. Deze studie opent nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van selectieve ACC-remmers die interfereren met de activering en filamentvorming van ACC en uiteindelijk de vetzuurbiosynthese beperken.