Hoewel antipsychotica tot de meest voorgeschreven medicijnen behoren, mensen met schizofrenie, bipolaire stoornis en autismespectrumstoornissen ervaren vaak ernstige bijwerkingen omdat de medicijnen interageren met tientallen andere hersenreceptoren. Nutsvoorzieningen, wetenschappers van de UNC School of Medicine en UC San Francisco (UCSF) hebben de eerste kristalstructuur met hoge resolutie opgelost van de dopamine 2-receptor (DRD2) gebonden aan het antipsychoticum risperidon, het opleveren van een langverwachte tool voor medicijnontwikkelaars, psychiaters, en neurowetenschappers.

Het onderzoek, gepubliceerd in Natuur , stelt onderzoekers in staat om DRD2 selectief te activeren, waardoor mogelijk een groot aantal ernstige bijwerkingen van antipsychotica worden beperkt, zoals gewichtstoename, ongerustheid, duizeligheid, ernstige spijsverteringsproblemen, agitatie, en vele anderen.

"Als we betere medicijnen willen maken, de eerste stap is om te zien hoe de D2-receptor eruitziet in detail met hoge resolutie wanneer deze stevig aan een medicijn is gebonden, " zei senior auteur Bryan L. Roth, MD, doctoraat, de Michael Hooker Distinguished Professor of Protein Therapeutics and Translational Proteomics aan de UNC School of Medicine. "We hebben nu de structuur, en we onderzoeken het om nieuwe verbindingen te vinden waarvan we hopen dat ze de miljoenen mensen kunnen helpen die betere behandelingen nodig hebben."

Ongeveer 30 procent van de medicijnen op de markt activeren G-eiwit-gekoppelde receptoren op celoppervlakken en triggeren chemische signalen in cellen om hun therapeutische effecten te verkrijgen. Voor antipsychotica, een effect is het verlichten van psychotische symptomen geassocieerd met schizofrenie, bipolaire stoornis en vele andere psychiatrische ziekten. Helaas, omdat wetenschappers de structurele verschillen tussen de vele verschillende soorten receptoren in de hersenen niet hebben begrepen, de meeste medicijnen kunnen niet worden ontworpen om zich op slechts één type receptor te richten; ze werken niet alleen met DRD2, maar een groot aantal andere dopamine, serotonine, histamine, en alfa-adrenerge receptoren, leiden tot ernstige bijwerkingen.

DRD2 is al 30 jaar uitgebreid onderzocht, maar tot nu toe misten onderzoekers een structuur met hoge resolutie van DRD2 die aan een verbinding was bevestigd. Risperidon is een vaak voorgeschreven antipsychoticum dat door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij schizofrenie, bipolaire stoornis, en autisme spectrum stoornis. Risperidon is ook een van de weinige 'atypische' antipsychotica die zijn goedgekeurd voor gebruik bij kinderen.

"Met deze structuur met hoge resolutie in de hand, we anticiperen op de ontdekking van verbindingen die een interactie aangaan met DRD2 op specifieke manieren die belangrijk zijn voor grotere therapeutische acties en minder bijwerkingen, ' zei Roth.

Doorgaans hebben wetenschappers de chemische structuur van eiwitten opgelost met behulp van een techniek die röntgenkristallografie wordt genoemd. Ze gebruiken experimentele benaderingen om het eiwit te laten condenseren tot een dicht opeengepakt kristalrooster, schiet dan röntgenstralen op het kristal, en bereken tenslotte de structuur van het eiwit uit de resulterende diffractiepatronen. Echter, het DRD2-eiwit laten kristalliseren met een eraan gebonden medicijn was decennialang onmogelijk geweest omdat receptoren notoir wispelturige eiwitten zijn - klein, breekbaar, en meestal in beweging als ze aan verbindingen binden.

Om de technische uitdagingen te overstijgen, Roth en UNC-collega's, waaronder postdoctorale fellows Sheng Wang, doctoraat, en Daniël Wacker, doctoraat, heeft gedurende meerdere jaren een reeks nauwgezette onderzoeken uitgevoerd - beschreven in de Natuur papier - om DRD2 te laten kristalliseren terwijl het stevig aan risperidon is gebonden.

Zodra ze de afbeelding met hoge resolutie hadden, ze konden zien dat risperidon zich op een geheel onverwachte manier aan DRD2 bindt. Verdere computationele modellering uitgevoerd door UCSF-onderzoekers Brian Shoichet, doctoraat, en Anat Levit, doctoraat, onthulde dat de bindingsmodus van risperidon onvoorspelbaar was - er was een voorheen onzichtbare zak op de receptor waarvan Roth en collega's denken dat ze het doelwit zouden kunnen zijn om meer selectieve medicijnen te maken.

"Nu we de structurele verschillen tussen vergelijkbare receptoren kunnen zien, zoals de dopamine D4-receptor en DRD2, we kunnen ons nieuwe methoden voorstellen voor het maken van verbindingen die alleen aan DRD2 binden zonder interactie met tientallen andere hersenreceptoren." zei Wacker, co-corresponderende auteur van de studie. "Dit is precies het soort informatie dat we nodig hebben om veiligere en effectievere therapieën te creëren."

Bijwerkingen van antipsychotica zijn onder meer extrapiramidale symptomen, zoals onwillekeurige spierbewegingen van Parkinson. Wang zei, "Nu we de structuur van risperidon gebonden aan DRD2 hebben opgelost, we krijgen een idee hoe deze bijwerkingen kunnen worden vermeden."

Roth heeft toegevoegd, "Voordat we naar UNC komen, Ik was een psychiater die gespecialiseerd was in de behandeling van schizofrenie. Het was mij dagelijks duidelijk dat medicijnen bij grote aantallen patiënten maar matig effectief waren. Ons gebrek aan kennis over hoe antipsychotica zich aan hun receptoren binden, heeft de voortgang naar het maken van effectievere medicijnen tegengehouden. Het oplossen van de kristalstructuur met hoge resolutie van DRD2 gebonden aan het algemeen voorgeschreven antipsychoticum risperidon is de eerste stap op weg naar het creëren van veiligere en effectievere medicijnen voor schizofrenie en aanverwante aandoeningen."