Een eiwit met twee gezichten in een keten dat ijzer en andere elementen in cellen reguleert, kan een nieuw doelwit vormen voor de behandeling van kanker, diabetes en andere ziekten.

Een team van onderzoekers van Rice University, de Universiteit van Californië in San Diego (UCSD), de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem en de Universiteit van Noord-Texas hebben de structuur beschreven van een eiwit dat mitochondriale innerlijke NEET (MiNT) wordt genoemd, deel van een pad dat mitochondriën stabiliseert, de organellen die energie produceren voor cellen.

Hun rapport verschijnt deze week in de Proceedings van de National Academy of Sciences .

MiNT onderscheidt zich van zijn neven, de NEET-eiwitten mitoNEET en NAF-1, maar ze spelen allemaal een rol bij de progressie van kanker, suikerziekte, neurodegeneratieve ziekten en veroudering. NEET-eiwitten waren een focus voor het team dat eerder hun betekenis rapporteerde bij het binden van toxische clusters van ijzer en zwavel in cellen en als een mogelijk doelwit voor de behandeling van borstkanker.

In de nieuwe studie de onderzoekers onder leiding van oude medewerkers Patricia Jennings bij UCSD en José Onuchic bij Rice's Center for Theoretical Biological Physics (CTBP) werden de eersten die de kristallijne structuur van MiNT gedetailleerd beschreven, ook bekend als CISD3, die zich in de mitochondriën bevindt.

Jennings en haar team produceerden de moleculaire structuur. ermee, ze konden aantonen dat, hoewel MiNT enkele kenmerken deelt met andere ijzer-zwavel-eiwitten in de NEET-familie, er zijn significante verschillen die het waarschijnlijk de meest krachtige van de drie maken.

MitoNEET en NAF-1 (ook bekend als CISD1 en CISD2, respectievelijk) zijn dimeren, eiwitten met twee vergelijkbare, verbonden monomeren die zich in het cytosol bevinden, de vloeistof in de cellen. Maar MiNT is een monomeer dat uitsluitend in mitochondriën leeft, waar het de door de andere NEET's geleverde ijzer-zwavelclusters verzamelt en deze distribueert om te vergemakkelijken, onder andere, de synthese van adenosinetrifosfaat (ATP), het molecuul dat energie door cellen vervoert om metabolische processen mogelijk te maken.

MiNT onderscheidt zich ook door twee kanten van zijn omgeving te laten zien, de ene hydrofoob (waterafstotend) en de andere hydrofiel (wateraantrekkend). "Omdat het een monomeer is, elke kant is anders, dus het gaat interageren met verschillende eiwitten, en je kunt het misschien aanpakken met verschillende medicijnen aan elke kant, " zei Jennings, een CTBP-filiaal en een professor in de chemie en biochemie aan de UCSD.

"Het is sneller en efficiënter dan de andere NEET's, " zei Onuchic, wiens lab computersimulaties bouwde om de vouwdynamiek van MiNT te bestuderen. "Het zou heel gevaarlijk zijn om zo'n eiwit in het cytosol te hebben;

daarom is het beperkt in de mitochondriën, waar veel bio-energetische processen plaatsvinden."

De onderzoekers zeiden dat MiNT essentieel is voor de balans van ijzer en reactieve zuurstofsoorten (ROS) in mitochondriën. "IJzer is giftig, "Zei Jennings. "Te veel ervan in de cel is slecht. We moeten het daarom in ons lichaam beheersen omdat het zo belangrijk is voor de energieregulatie en de sleutel tot gezondheid en ziekte.

"Met de structuur van MiNT, we kunnen beginnen met het begrijpen van de volledige regulerende lus die ijzer-zwavelclusters en ROS controleert die voorheen niet werd herkend, " zei ze. "We kunnen beginnen te zien hoe deze eiwitten de stroom in en uit de mitochondriën reguleren."

De rol van MiNT bij de productie van ATP kan het een effectief doelwit maken voor het verkleinen van tumoren, zei Onuchic. Eerdere experimenten met de andere NEET's toonden aan dat het downreguleren van hun expressie of het richten op hun centra de hoeveelheid energie die beschikbaar is voor kankercellen, verminderde, wat de tumorgroei vermindert.

"Kankercellen hebben zoveel meer ijzer nodig dan gezonde cellen met een normale ijzerhomeostase, ' zei hij. 'Als een cel zich deelt, het moet de ribosomen verdubbelen, en dat is energetisch erg duur. Omdat kankercellen zo snel delen, ze hebben veel meer ijzer nodig en zijn afhankelijk van de NEET-cyclus om het te leveren.

"Kanker gebruikt de drie NEET-eiwitten omdat ze zoveel ijzer en reactieve zuurstof nodig hebben, "Zei Onuchic. "Wat ons is opgevallen - hoewel het niet precies duidelijk is hoe ze werken - is dat als je een van hen neerhaalt, het maakt tumoren kleiner. Zelfs als je er maar één neerhaalt, het vermindert de groei van kanker." Omdat MiNT een meer wonderbaarlijke producent van ijzer en ROS is, het is misschien wel de meest effectieve van de drie om op te richten, hij zei.

"De ontdekking van de MiNT-structuur, dynamiek en betrokkenheid bij mitochondriale ijzer- en ROS-accumulatie maakten de karakterisering van de volledige menselijke NEET-eiwitfamilie mogelijk, " zei co-auteur Rachel Nechushtai, een professor aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. "Bovendien, het biedt ons internationale team de unieke kans om de onderlinge relaties van de drie NEET-eiwitten te ontrafelen en te ontdekken bij welke cellulaire paden ze betrokken zijn.

"De bevinding dat alle drie de ijzer-zwavel-eiwitten samenwerken in dezelfde route om kankercellen te beschermen, biedt een uitstekende reeks doelen voor kankertherapie, " ze zei.

"Het verband dat NEET-eiwitten bieden tussen ijzerniveaus in kankercellen en het niveau van reactieve zuurstofsoorten, laat zien hoe kankercellen de balans tussen een hoge mate van proliferatie en mutaties beheersen, wat de sleutel is tot ons begrip van hoe we kanker kunnen bestrijden, " zei co-auteur Ron Mittler, een professor in de biologische wetenschappen aan de Universiteit van Noord-Texas.