Chemici van het Van 't Hoff Instituut voor Moleculaire Wetenschappen (HIMS) en Pepscan (Lelystad) van de Universiteit van Amsterdam hebben een nieuwe methode ontwikkeld voor het vastzetten van lineaire peptiden in sterk starre tricyclische structuren met farmaceutisch potentieel. Hun bevindingen zijn zojuist gerapporteerd in Angewandte Chemie .

De methodiek, ontwikkeld door HIMS Ph.D. student Gaston Richelle, maakt de parallelle synthese van meerdere tricyclische peptiden in een bibliotheekformaat mogelijk. Dit maakt daaropvolgende biologische screening mogelijk om nieuwe therapeutische peptiden te identificeren.

Hoger niveau van structurele complexiteit

In het afgelopen decennium zijn cyclische peptiden naar voren gekomen als een veelbelovende klasse van therapieën, met een breed therapeutisch venster dat varieert van antifertiliteit tot antivirale en antikankertoepassingen. Er zijn veel monocyclische en bicyclische peptiden geïdentificeerd en het aantal cyclische peptiden dat in klinische studies terechtkomt, is drastisch toegenomen.

Toch, het is duidelijk geworden dat in sommige gevallen meer structureel complexe peptiden nodig zijn om geschikte activiteitsniveaus te bereiken. vancomycine, het 'laatste redmiddel' tricyclische antibioticum peptide, geeft een illustratief voorbeeld van een dergelijke complexe constructie. De alarmerend toenemende resistentie van bacteriën tegen de momenteel beschikbare antibiotica vraagt ​​om complexe peptideconstructies naar analogie van vancomycine.

De zoektocht naar nieuwe synthetische routes naar complexe multicyclische peptiden heeft dus serieuze belangstelling gekregen. Eerder gerapporteerde methodologieën voor het maken van multicyclische peptiden waren beperkt vanwege de vorming van meerdere isomeren, moeizame reactieprotocollen of beperkte structurele diversiteit.

CLIPS gecombineerd met CuAAC

In het onderzoek dat nu is gepubliceerd in Angewandte Chemie , de Amsterdamse chemici bouwen voort op de eerder bij Pepscan ontwikkelde CLIPS-technologie. Deze methode voor 'chemische koppeling van peptiden op steigers' levert monocyclische en bicyclische peptiden op waarvan is aangetoond dat ze verhoogde selectiviteiten en affiniteiten tegen doeleiwitten vertonen.

Gaston Richelle heeft nu de CLIPS-methode gecombineerd met de volledig compatibele CuAAC 'klik'-chemie, wat leidt tot de vorming van de complexe tricyclische peptiden. Door gebruik te maken van flexibele scaffold moleculen, de gewilde tricyclische peptiden worden op een isomeer zuivere wijze gevormd. Het belangrijkste voordeel van de nieuwe methodologie is dat de CLIPS- en CuAAC-reacties kunnen worden uitgevoerd in een éénpotsprocedure zonder beperkingen aan de aard en hoeveelheden aminozuren die in de peptidelussen worden geïmplementeerd.

Als resultaat kan de methodologie worden toegepast in peptidebibliotheken met hoge diversiteit om een ​​breed scala aan tricyclische topologieën te genereren die kunnen worden gescreend op biologische activiteit. Momenteel worden er meerdere inhibitiescreeningen uitgevoerd, bijv. tegen enzymen die zeer overvloedig aanwezig zijn in kankercellen in het eerste stadium. Ook worden nieuwe antimicrobiële activiteitsstudies uitgevoerd tegen MRSA en Staphylococcus aureus. Hieraan toevoegend, het onderzoeksteam bestudeert momenteel het gebruik van nog complexere T6-steigers om penta- en hexacyclische peptiden te maken.