Ondanks enorme inspanningen om de traditionele farmacologische benaderingen vooruit te helpen, meer dan driekwart van alle menselijke eiwitten blijft buiten het bereik van therapeutische ontwikkeling. Gerichte eiwitafbraak (TPD) is een nieuwe benadering die deze en andere beperkingen zou kunnen overwinnen, en vertegenwoordigt dus een veelbelovende therapeutische strategie. TPD is gebaseerd op kleine moleculen, algemeen 'degraders' genoemd, ' die ziekteverwekkende eiwitten kunnen elimineren door hun destabilisatie te veroorzaken. mechanisch, deze afbraakmedicijnen hergebruiken het kwaliteitscontrolesysteem van cellulaire eiwitten, het aanpassen om schadelijke eiwitten te herkennen en te elimineren. In detail, ze leiden leden van de eiwitfamilie van E3-ubiquitine-ligasen (E3s) om naar het ziekteverwekkende doeleiwit. Dit leidt tot een "moleculaire oormerking" van het schadelijke eiwit via een proces dat 'ubiquitinatie' wordt genoemd. Vervolgens, het alomtegenwoordige eiwit wordt herkend en afgebroken door de moleculaire machine die het proteasoom wordt genoemd, die dienst doet als het cellulaire afvalverwerkingssysteem.

In dit onderzoek, CeMM-onderzoekers richtten hun aandacht op een subset van degraders die 'moleculaire lijmafbrekers' worden genoemd. Deze klasse van schijnbaar zeldzame kleine moleculen waarvan is aangetoond dat ze de afbraak van doeleiwitten induceren die niet konden worden geblokkeerd via traditionele farmacologie. Bijgevolg, deze eiwitten werden 'niet-geneeslijk' genoemd. De best gekarakteriseerde voorbeelden zijn de klinisch goedgekeurde thalidomide-analogen, effectief voor de behandeling van verschillende bloedkankers. Helaas, de ontdekking van de weinige beschreven moleculaire lijmafbrekers is historisch gezien een proces geweest dat volledig werd gedreven door serendipiteit, en er bestonden geen rationele ontdekkingsstrategieën.

Om deze beperking te overwinnen, De groep van Georg Winter bij CeMM wilde een schaalbare strategie innoveren voor de ontdekking van nieuwe moleculaire lijmafbrekers via fenotypische chemische screening. Hiertoe, eerste auteur en CeMM-postdoctoraal collega Cristina Mayor-Ruiz en collega's hebben cellulaire systemen ontwikkeld die op grote schaal aangetast zijn in E3-activiteit. Differentiële levensvatbaarheid tussen deze modellen en E3-bekwame cellen werd gebruikt om verbindingen te identificeren die afhankelijk zijn van actieve E3's, en daarom, potentiële moleculaire lijmafbrekers. Onderzoekers integreerden functionele genomica met proteomics en strategieën voor geneesmiddelinteractie, om de meest veelbelovende verbindingen te karakteriseren. Ze valideerden de aanpak door een nieuwe RBM39 moleculaire lijmafbreker te ontdekken, structureel vergelijkbaar met andere eerder beschreven. belangrijk, ze ontdekten een reeks nieuwe moleculaire lijmen die de afbraak van het eiwit cycline K induceren, waarvan bekend is dat het essentieel is bij veel verschillende soorten kanker. interessant, deze nieuwe cycline K-afbrekers werken via een ongekend moleculair werkingsmechanisme waarbij de E3 CUL4B:DDB1 betrokken is en dat nog nooit eerder therapeutisch is onderzocht.

Deze studie, uitgevoerd in nauwe samenwerking met CeMM PI Stefan Kubicek, biedt dus het eerste raamwerk voor de ontdekking van moleculaire lijmafbrekers die op grote schaal kunnen worden geschaald, maar ook sterk gediversifieerd. "Ik geloof echt dat we slechts aan het oppervlak van de mogelijkheden krabben. Deze studie is hoofdstuk één van de vele hoofdstukken die nog zullen volgen. We zullen een revolutie zien in de manier waarop onderzoekers therapeutische strategieën voor voorheen ongeneeslijke ziekten waarnemen en uitvoeren door lijmafbrekende strategieën te ontwikkelen die hen in staat stellen om therapeutische doelen te elimineren die niet konden worden onderzocht met traditionele farmacologische benaderingen", zegt CeMM PI en laatste auteur van de studie Georg Winter.