Chemische modificatie van DNA-subeenheden draagt ​​bij aan de regulatie van genexpressie. Onderzoekers van de Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) in München hebben nu een nieuwe route ontcijferd die genen kan reactiveren die op deze manier tot zwijgen zijn gebracht, terwijl het risico van beschadiging van het DNA wordt vermeden.

In meercellige organismen, elke cel bevat het volledige complement van genetische informatie die kenmerkend is voor de specifieke soort. Echter, in een bepaalde cel, slechts een subset van deze uitgebreide genenbibliotheek wordt daadwerkelijk tot expressie gebracht - en het is deze selectiviteit die aanleiding geeft tot diverse celtypen met specifieke functies. Op het niveau van het DNA zelf, eenvoudige chemische modificaties van zijn subeenheden kunnen bepalen welke genen actief zijn en welke zijn uitgeschakeld. Maar genregulatie moet ook flexibel zijn, wat vereist dat de activering en inactivering van genen omkeerbaar moet zijn. Dit houdt dus in dat het ook mogelijk moet zijn om dergelijke DNA-modificaties te verwijderen. LMU-onderzoekers onder leiding van professor Thomas Carell hebben nu een nieuw mechanisme beschreven voor de reactivering van tot zwijgen gebrachte genen die, in tegenstelling tot andere bekende paden, leidt niet tot het ontstaan ​​van potentieel schadelijke tussenproducten. De nieuwe bevindingen verschijnen in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie .

Methylering van een van de vier basisbouwstenen in het DNA - de nucleotidebase die bekend staat als cytidine - speelt een belangrijke rol bij de regulatie van genactiviteit. De aanhechting van een methylgroep (CH3) aan niet-gemethyleerd cytidine zet het om in 5-methylcytidine, waarvan bekend is dat het genactiviteit blokkeert. "Dit roept de vraag op hoe de cel deze inactiverende modificatie kan omkeren om het gen in zijn vorige staat te herstellen, " zegt Carell. Om het gemethyleerde gen te reactiveren, de methylgroep moet worden verwijderd. Tot nu toe, er is aangenomen dat het gemethyleerde cytidine uit het DNA moet worden weggesneden en vervangen door de niet-gemethyleerde vorm van de base. Dit echter, is een riskant proces, omdat het een of zelfs beide DNA-strengen moet doorknippen - en tenzij onmiddellijk gerepareerd, DNA-breuken kunnen ernstige gevolgen hebben voor de cel.

"We hebben nu in embryonale stamcellen van muizen aangetoond dat er een andere manier van demethylering is die elke breuk in de continuïteit van de DNA-streng vermijdt, " zegt Carell. In dit pad, de aangehechte methylgroep wordt enzymatisch geoxideerd om 5-formylcytidine te geven, die het team van Carell in 2011 voor het eerst ontdekte in muisstamcellen. Ze hebben nu stabiele isotopen gebruikt om 5-formylcytidine in stamcellen te labelen en hebben aangetoond dat het snel wordt omgezet in niet-gemethyleerd cytidine. "Dit mechanisme stelt cellen dus in staat om genactiviteit op DNA-niveau te reguleren zonder het risico te lopen dat het DNA tijdens het proces wordt beschadigd, ", legt Carell uit. De auteurs van de nieuwe studie zijn van mening dat deze route ook van medisch belang kan zijn, omdat het een manier kan zijn om stamcellen op een gerichte manier te herprogrammeren. Een dergelijke methode zou op zijn beurt nieuwe perspectieven openen in de regeneratieve geneeskunde.