Wanneer sporenelementen tot giftige niveaus stijgen, slechte dingen gebeuren.

Patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer en Parkinson hebben significant hogere niveaus van zink en ijzer in hun hersenen dan gezonde patiënten. Degenen met alvleesklierkanker hebben een ongewoon hoge hoeveelheid van een specifieke zinktransporter. Dus, het beheersen van die niveaus kan een effectief aanvalsplan zijn tegen deze ziekten en andere, zei Jian Hu, Biochemicus van de Michigan State University.

Hu en een team van MSU-wetenschappers hebben een sleutelstructuur van een moleculaire machine onthuld, een ZIP zinktransporter. Het in kaart brengen van de kern van een bacteriële ZIP - nog een primeur door Hu's lab - legt het raamwerk en de mechanismen bloot die gebruikelijk zijn in de ZIP-familie, bestaande uit:die duizenden metaaltransporteurs omvat.

Het menselijk genoom codeert in totaal veertien ZIP's, en velen van hen worden geassocieerd met ziekten. De vondst, gepubliceerd in het huidige nummer van wetenschappelijke vooruitgang , geeft farmaceutische bedrijven doelen om nieuwe medicijnen te testen.

"ZIP4 wordt op afwijkende wijze tot overexpressie gebracht in alvleesklierkankercellen, maar het is niet aanwezig in normaal pancreasweefsel, ' zei Hu. 'Dit, en wetende dat ZIP4-mutaties ook leiden tot een dodelijke genetische aandoening, maakt ZIP4 een belangrijk doelwit voor geneesmiddelen dat mogelijk patiënten kan helpen die aan veel ziekten lijden."

De genetische aandoening, Acrodermatitis Enteropathica, is een zeldzame maar dodelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een ernstig zinktekort. Een eerdere ontdekking door Hu's lab onthulde de buitenkant van de structuur van ZIP4, of zijn extracellulaire domein, die fungeert als een accessoire dat de machine efficiënter maakt.

"Maar zonder de structurele informatie van de kern te kennen, we weten niet precies hoe het accessoire werkt, " zei Hu. "We zien nu dat het transmembraandomein de kern is van de machine die het zinktransport uitvoert."

De structuur van het team onthult een ongekende vouw voor membraantransporteurs, wat een uniek transportmechanisme impliceert.

"Dit onderscheidt de ZIP-familie van elke andere bekende transporterfamilie, " zei Hu.

Het oplossen van de kristalstructuur leidde ook tot een verrassende bevinding. Onderzoek van de moleculaire architectuur onthulde twee metaalionen die halverwege het membraan vastzaten, vormen een binucleair metaalcentrum.

"Het is vrij ongebruikelijk omdat het lijkt op de katalytische centra van sommige metallo-enzymen, maar blijkbaar zijn de ZIP's geen enzymen, Hu zei. "Het verduidelijken van de functie van het binucleaire metaalcentrum is een van onze primaire doelen in toekomstige studies."

Hu heeft een groot deel van zijn carrière gewijd aan het bestuderen van zink en andere sporenelementen, omdat ze essentieel zijn voor het leven. Zink is het tweede meest voorkomende sporenelement na ijzer. Door te ontcijferen hoe het lichaam de juiste niveaus handhaaft en de effecten te onderzoeken wanneer die elementen mis gaan, hij hoopt de mechanismen van de menselijke ZIP-geheimen te ontsluiten in hun vele cruciale rollen.

"Op lange termijn, we hopen dat onze studie zal bijdragen aan de ontdekking van de ZIP-remmers voor alvleesklierkanker en andere verwoestende ziekten, " zei Hu.