Een team van onderzoekers van het Mechanobiology Institute, Singapore (MBI) aan de Nationale Universiteit van Singapore, samen met collega's van het Temasek Life Sciences Laboratory en A*STAR's Institute of Molecular and Cell Biology in Singapore, heeft een nieuw mechanisme ontdekt voor het vaststellen van celpolariteit dat afhankelijk is van door spanningskracht geïnduceerde clustering van eiwitten. Dit werk is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Natuur celbiologie in augustus 2017.

Corticale krachten induceren eiwitclustering voor celpolarisatie

Biologische cellen worden meestal gevisualiseerd als rond (of bolvormig) van vorm, met een kern in het midden, en andere cellulaire componenten overal verspreid. In werkelijkheid, elk celtype vertoont een aparte vorm, grootte en samenstelling. Afbeeldingen van symmetrische bollen is, in essentie, een overdreven simplificatie die het feit verbergt dat bijna alle cellen asymmetrisch zijn in hun samenstelling, en dat deze asymmetrie zich in precieze en goed geordende stappen ontwikkelt.

Bekend als celpolariteit, dit sleutelkenmerk van cellen ziet de scheiding van de subcellulaire componenten in verschillende regio's van de cel. Als cellen symmetrisch waren, processen zoals de deling en beweging van cellen zouden niet correct plaatsvinden, en weefsels en organen zouden vervormd en niet-functioneel zijn. Ondanks dat het een integraal onderdeel is van de ontwikkeling van organismen, wetenschappers moeten de processen waardoor cellen worden gepolariseerd nog volledig definiëren.

Een manier om de asymmetrische aard van cellulaire samenstelling te visualiseren, is door na te denken over de componenten van een auto en hoe ze zijn gerangschikt. Sommige delen van de auto moeten in een uitgebalanceerde lay-out worden geplaatst, bijvoorbeeld de wielen. Andere componenten moeten in een specifieke richting worden gerangschikt om goed te werken, d.w.z. de bestuurdersstoel moet zich voor de passagiersstoelen achter bevinden. Eindelijk, componenten zoals de motor kunnen zich voor of achter in de auto bevinden, en belangrijker nog, deze organisatie geeft verschillende eigenschappen aan het rijgedrag van de auto. Op dezelfde manier, de rangschikking van cellulaire componenten kan drastische effecten hebben op de celfunctie.

Veel van de bestaande onderzoeken naar celpolariteit zijn uitgevoerd bij de nematodeworm C. elegans. In het eencellige stadium het embryo deelt zich langs een voor-/achteras om twee dochtercellen van verschillende grootte te genereren, met een grotere cel aan de voorkant en een kleinere cel aan de achterkant. Deze voor-/achteras wordt tot stand gebracht door de beweging en segregatie van een groep eiwitten die bekend staat als PAR-eiwitten (partitie defectief).

Deze PAR-eiwitten bevinden zich in de celcortex, een dynamische laag van eiwitfilamenten die net binnen het celmembraan ligt. Vóór polarisatie, de PAR-eiwitten zijn verspreid over de cortex, waar ze vrij kunnen bewegen. Tijdens polarisatie, de cortex trekt samen, en dit zorgt ervoor dat verschillende PAR-eiwitten zich scheiden en accumuleren aan de voor- of achterkant van de cel, waardoor hun voorheen symmetrische organisatie wordt verbroken en polariteit langs de voor- / achteras wordt vastgesteld. Echter, het mechanisme waarmee contractiele activiteit PAR-eiwitten transporteert en scheidt, blijft onduidelijk.

Spanningsstroom

Het team van onderzoekers onder leiding van universitair docent Fumio Motegi, Hoofdonderzoeker bij MBI en Temasek Life Sciences Laboratory, probeerde deze vraag te beantwoorden door de beweging van fluorescent gelabelde PAR-eiwitcomplexen onder de microscoop te observeren in levende C. elegans-embryo's terwijl ze polarisatie ondergingen. Met behulp van geavanceerde microscopietechnieken, ontdekten ze dat bepaalde PAR-eiwitten aan het begin van de polarisatie tot clusters werden samengevoegd, en deze clusters werden groter naarmate de polarisatie vorderde. Zodra de corticale contractie stopte, de clusters gedemonteerd, waarbij de eiwitten zich als een gradiënt langs de voor-/achteras verspreiden.

Ondanks deze bevindingen, de onderzoekers zagen geen direct verband tussen de contractiele vezels en PAR-eiwitten, en dit bracht hen tot de hypothese dat een indirect effect van contractie verantwoordelijk was voor clustering. Door de actomoysin-cortex te verstoren of te versterken en het effect op clustervorming te observeren, ze ontdekten dat de belangrijkste kracht achter PAR-clustering corticale spanning was, die zich ontwikkelde naarmate de cortex samentrekt.

Hieruit konden de onderzoekers een nieuw model voorstellen dat de segregatie van PAR-eiwitten verklaarde. Hier, samentrekking van de actomyosine-cortex leidt tot een toename van de corticale spanning, waardoor de PAR-eiwitten in clusters assembleren. Terwijl deze grote clusters langzaam bewegen, ze raken verstrikt in de algehele corticale stroom en scheiden zich af aan het ene uiteinde van de cel, waardoor polariteit ontstaat. Deze gescheiden clusters van PAR-eiwitten fungeren dan als een steiger die een lokale accumulatie van andere eiwitten bemiddelt die nodig zijn voor de oprichting van voor- en achterassen langs het lichaam.

Het mechanisme dat in deze studie is ontdekt, is een eenvoudig maar elegant voorbeeld van hoe cellen interne krachten gebruiken om hun eiwitcomponenten op een nauwkeurige, goed geordende manier. belangrijk, het beschreven krachtgedreven mechanisme stelt de cel in staat polariteit tot stand te brengen zonder energie te verspillen door actief eiwitten of cellulaire componenten te transporteren tegen een concentratiegradiënt. Er wordt aangenomen dat soortgelijke mechanismen worden gebruikt om de symmetrie in andere organismen te doorbreken, inclusief mensen, en het is te hopen dat deze nieuwe kennis wetenschappers zal helpen begrijpen hoe en waarom celpolariteit niet goed wordt vastgesteld bij ziekten zoals cystische fibrose en kanker.