Wetenschappers van Rice University hebben een methode ontwikkeld om natuurlijke antilichamen die medicijnen aan doelcellen kunnen leveren, efficiënt te modificeren. Het toevoegen van een beetje extra metaal is de sleutel.

Rijstchemicus Zachary Ball en afgestudeerde student en hoofdauteur Jun Ohata ontdekten dat rhodium, een zeldzaam overgangsmetaal, kan een nuttig element zijn bij het ontwerp en de bereiding van antilichaamgeneesmiddelconjugaten (behandelingen) die een standaardhulpmiddel zijn geworden voor gerichte afgifte van geneesmiddelen zoals chemotherapeutica.

Ze ontwikkelden een uniek multimetallisch eiwit dat werkt als een enzym om de werking van een grote verscheidenheid aan antilichamen te katalyseren. Het eenvoudige proces stelt laboratoria in staat om de relatieve functie van een verscheidenheid aan antilichaambronnen en antigeendoelen te testen om te zien welke het beste werkt op een tumorcel.

Het onderzoek verschijnt in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

De sleutel tot het ontwerp van Ball en Ohata is dat er drie rhodiumcomplexen zijn bevestigd aan specifieke plaatsen van een eiwit dat bindt aan het constante (Fc) antilichaamgebied. Eenmaal gebonden, dit multimetallische peptide katalyseert plaatsspecifieke hechting van therapeutische middelen met minimale verstoring van het antilichaam zelf. Het laboratorium testte zijn complexen op borstkankercellen en bevestigde dat de gemodificeerde antilichamen hun antigeenbindende eigenschappen behielden.

"Het mooie van deze katalysator is dat het zich bindt aan het constante gebied van het antilichaam, dus het zou in grote lijnen algemeen moeten zijn voor alle menselijke antilichamen, " zei Bal, een universitair hoofddocent scheikunde en directeur van Rice's Institute of Biosciences and Bioengineering. "We hebben een enkele universeel cassettesysteem dat wordt aangesloten op antilichamen om vrij snel en gemakkelijk geneesmiddelconjugaten te maken."

De techniek is bedoeld om de gecompliceerde weg naar conjugaten van antilichaamgeneesmiddelen te vereenvoudigen. "Het is een onopgelost probleem geweest om selectieve chemie uit te voeren op natuurlijke antilichamen zonder eerst hun sequenties te manipuleren. Ball zei. "Puur willekeurige vervoeging kan waardevol zijn, maar het is moeilijk om structuur-activiteitsrelaties te begrijpen als je geen enkele structuur hebt; je krijgt een ensemble van moleculen met een ensemble van eigenschappen." Hij zei dat homogene conjugaten ook wenselijker zijn vanuit een regulerend perspectief.

Zijn lab heeft ruime ervaring met het samenspel van eiwitten en overgangsmetalen, een groep elementen in het midden van het periodiek systeem, inclusief rhodium, met diverse chemische reactiviteit.

De rhodiumcomplexen in Ball en Ohata's metalloproteïne spelen meerdere rollen. "Ten minste één van de rhodiumcomplexen bindt zich aan en helpt het systeem op de juiste manier te oriënteren, en een tweede doet de bindingsvormende chemie, ' zei Bal.

"Het is gewoon een fascinerend chemisch probleem, " zei hij. "We hebben veel selectiviteitsproblemen met kleine moleculen opgelost, maar wanneer scheikundigen naar steeds grotere systemen verhuizen, de traditionele benaderingen zijn niet voldoende."

"Onze studies in het verleden waren gericht op het doen van de chemie om iets op eiwitten te zetten, maar hier moesten we de geproduceerde eiwitten gebruiken in verdere biologische studies, wat we nog nooit eerder hadden geprobeerd, " zei Ohata. "Het kostte me bijna twee jaar om deze biologie-gerelateerde experimenten af ​​te ronden."

"We beschouwen dit als de grens van chemische selectiviteit, Ball zei. "We hebben een enorm molecuul dat 150 weegt, 000 kilodalton. Hoe vinden we één hydroxylgroep in die massieve structuur en doen we er chemie op? Dit zijn het soort fundamentele dingen waar scheikundigen graag over nadenken."

Ball's lab begint samen te werken met medewerkers van het Texas Medical Center om de nieuwe katalysator te testen. "We willen deze in handen krijgen van clinici en mensen die geneesmiddelen ontwikkelen om te zien wat deze conjugaten kunnen doen, " hij zei.