Een team onder leiding van wetenschappers van het Van Andel Research Institute heeft een al lang bestaande vraag beantwoord die kan leiden tot effectievere medicijnen met minder bijwerkingen voor ziekten variërend van hartfalen tot kanker.

De bevindingen, vandaag gepubliceerd in Cel , voor het eerst componenten onthullen van een G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) genaamd rodopsine, gebonden aan een signaalmolecuul genaamd arrestine, beide cruciale onderdelen van het ingewikkelde cellulaire communicatienetwerk van het lichaam. De nieuwe ontdekking verfijnt een mijlpaal 2015 Natuur artikel dat voor het eerst de structuur van de twee moleculen in complex samen beschreef.

"Onze herziene structuur is als een routekaart met aanvullende details en geografische kenmerken ingevuld, " zei VARI-professor H. Eric Xu, doctoraat, de hoofdauteur van de nieuwe studie en het artikel uit 2015. "Voor jaren, het veld heeft getracht een antwoord te geven op de precieze interactie tussen arrestines en GPCR's. We hopen dat het antwoord van ons werk, in de context van rodopsine, zal nieuw onderzoek en het ontwerp van betere medicijnen voeden, tot het ultieme voordeel van patiënten over de hele wereld."

GPCR's zijn de grootste groep celoppervlakreceptoren, en fungeren als informatie-uitwisselingscentra door verbinding te maken met arrestines of andere signaalmoleculen, G-eiwitten genaamd, om kritieke instructies voor talloze biologische functies door te geven, inclusief groei en hormoonregulatie. Deze kenmerken, in combinatie met hun locatie op het oppervlak van de cel, maken ze aantrekkelijke doelwitten voor medicamenteuze therapie. Naar schatting 30 procent van alle medicijnen die momenteel op de markt zijn, zijn gericht op GPCR's.

"Aangezien arrestines en G-eiwitten verschillende cellulaire reacties mediëren, het ontwikkelen van geneesmiddelen die slechts één van deze twee routes activeren, kan voor patiënten minder bijwerkingen veroorzaken, " zei Karsten Melcher, doctoraat, een senior auteur op het papier en universitair hoofddocent bij VARI. "Het inzicht dat door onze uitgebreide structuur wordt geboden, kan een grote bijdrage leveren aan het begeleiden van het ontwerp van deze therapieën."

Om hun uitgebreide structuur te bepalen, Xu Lab Senior onderzoekswetenschapper Edward Zhou, doctoraat, meer dan 22 opnieuw geanalyseerd, 000 individuele afbeeldingen verzameld voor het oorspronkelijke onderzoek uit 2015 met behulp van verbeterde software die op dat moment niet beschikbaar was. Het onthulde drie voorheen verborgen moleculaire componenten genaamd fosforylgroepen op rodopsine en drie overeenkomstige pockets op arrestine die fungeren als dockingstations. De specifieke rangschikking van deze fosforylgroepen - bekend als fosforyleringscodes - is nodig om rodopsine te laten binden aan arrestine, net als de combinatie met een kluis. Eenmaal voltooid, deze interactie initieert een tak van een complex cellulair communicatienetwerk dat functies door het hele lichaam regelt.

"De grote vraag werd toen:'Als dit gebeurt met rodopsine en arrestine, komt het voor in alle GPCR's?'" zei Parker de Waal, een Van Andel Instituut Graduate School student en lid van Xu's lab. "Onze resultaten geven aan dat deze codes - deze specifieke sequenties van fosforylgroepen - geheel of gedeeltelijk in de meeste GPCR's worden gevonden. De bevindingen helpen op elegante wijze een al lang bestaande vraag binnen ons vakgebied aan te pakken:waarom bepaalde GPCR's arrestines beter binden dan andere, kan nu worden uitgelegd door het bestaan ​​van fosforyleringscodes."

Er bestond geen tool om de prevalentie van deze codes in geannoteerde GPCR-gegevens te onderzoeken, dus creëerde de Waal er een. Gedeeltelijke web-GUI en gedeeltelijk op Python gebaseerde opdrachtregeltool, Met PhosCoFinder kon het team snel door de totale set van alle bekende GPCR's zoeken en mogelijke fosforyleringscodes voorspellen.

Zoals verwacht, meer dan de helft van de 825 GPCR's die door PhosCoFinder werden gescand, bleken fosforyleringscodes te bevatten in hun C-terminale staart, een onderdeel van de GPCR dat helpt bij het overbrengen van informatie van de omgeving van de cel naar de binnenkant van de cel. De meeste van de overige GPCR's bleken ook codes te hebben; echter, ze bevonden zich in andere gebieden dan hun C-terminale staarten, mogelijk van invloed op de manier waarop ze binden aan arrestines. De volgende stappen, Xu zegt, zijn om te onderzoeken of deze bevindingen gelden voor alle GPCR's en andere celoppervlakte-eiwitten die interageren met arrestine.

"Met biologie, er is altijd meer dan één manier om dingen te doen, "Zei Xu. "We willen die andere wegen ook volgen in de hoop dat ze ons helpen deze kritieke mechanismen beter te begrijpen."