Onderzoekers hebben een verrassend veelzijdige oplossing gevonden om chemische verbindingen te maken die nuttig kunnen zijn voor medische beeldvorming en de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Het chemische mechanisme, ontdekt door wetenschappers van het Lawrence Berkeley National Laboratory van het Department of Energy (Berkeley Lab) en UC Berkeley, zou ook ons ​​begrip van elementaire chemische reactieprocessen met gemeenschappelijke helpers kunnen verbreden, katalysatoren genoemd, zoals koper en goud.

Onverwachte chemie

Tijdens het bestuderen van chemische reacties van een goudbevattend molecuul, het onderzoeksteam stuitte op een chemisch mechanisme dat kan worden gebruikt om trifluormethyl (CF3) verbindingen te vormen en deze aan andere chemische verbindingen te hechten.

Hun ontdekking zou kunnen helpen bij de synthese van nieuwe "radiotracers" - chemische verbindingen die een radioactieve vorm bevatten, of isotoop, van een element - voor gebruik met een niet-invasieve, hoge resolutie 3D medische beeldvormingstechnologie bekend als PET (positron emissie tomografie) scanning.

Geneesmiddelenbedrijven hebben een toenemende interesse getoond in het opnemen van CF3-verbindingen - die koolstof en fluor bevatten - in een reeks geneesmiddelen. Deze verbindingen kunnen medicijnen selectiever maken, effectief, of krachtig. Het antidepressivum Prozac, HIV-medicijn Sustiva, en ontstekingsremmende Celebrex behoren tot de voorbeelden van geneesmiddelen die CF3-verbindingen bevatten.

Dus bij het testen van de biologische opname van geneesmiddelen die CF3-verbindingen bevatten, het is handig om fluor-18 (18F) op te nemen, een radioactieve isotoop van fluor in de CF3-verbinding als een soort label of "tracer" die door PET-scanners kan worden gedetecteerd.

'Tracers' maken voor PET-scans

"Dit onderzoek stelt ons in staat om nieuwe klassen van radioactieve tracers te maken die te moeilijk waren, of zelfs onmogelijk, eerder voorbereiden, " zei Mark D. Levin, die als hoofdauteur van het onderzoek fungeerde, gepubliceerd in Wetenschap . Hij nam deel aan het onderzoek als UC Berkeley-afgestudeerde student en werkte als aangesloten onderzoeker bij de Biomedical Isotope Facility van Berkeley Lab.

"Deze CF3-groepen staan ​​al lang bekend als geneeskrachtige scheikundige zegeningen, maar ze waren traditioneel erg moeilijk te installeren, " voegde hij eraan toe. "We hebben een chemische techniek ontwikkeld, gebaseerd op een nieuwe ontdekking in de goudchemie, waarmee we een radioactief fluoratoom kunnen hechten aan een specifieke klasse moleculen die voorheen een uitdaging waren om te doen, ' zei Levin.

Er zijn er ongeveer 2, 500 PET-scanners in ziekenhuizen in de VS die samen ongeveer 2 miljoen scans per jaar uitvoeren. PET-scans worden vaak gebruikt om te detecteren, kaart, en monitor interne kankers. Ze kunnen ook gedetailleerde beelden van de hersenen en andere organen maken, medicijnontwikkelaars helpen de biologische routes te traceren, concentratie, en (beter begrip van de?) verspreiding van nieuwe geneesmiddelen in dierstudies, onder andere gebruik.

Het onderzoeksteam gebruikte het mechanisme om fluor-18 op te nemen in CF3-verbindingen die ze hebben gemaakt. Fluor-18 is een populaire tracer voor het onthullen van kankers en andere biologische doelen in PET-scans. Andere onderzoekers van Berkeley Lab's Chemical Sciences Division en Biomedical Isotope Facility, en in UC Berkeley's Department of Chemistry nam ook deel aan het onderzoek.

Flourine-18 heeft een halfwaardetijd van ongeveer 110 minuten, wat betekent dat de radioactieve output elke 110 minuten wordt gehalveerd, en de chemische processen waarin het als label wordt gebruikt, moeten zo worden ontworpen dat het snel aan interessante verbindingen kan worden bevestigd.

Ontdekking leidt team naar machine voor het maken van isotopen

Aan het werk op de campus van UC Berkeley, Levin en andere onderzoekers hadden een chemisch proces gevolgd om een ​​fluorbevattende verbinding genaamd hexafluorethaan te produceren, gebruikt om silicium te etsen voor computerchips, geassocieerd met een goudbevattend molecuul. Bij deze poging, ze schakelden een boorbevattende verbinding in.

Onverwacht, ze vonden een mechanisme waarmee de boorverbinding inwerkt op een CF3-verbinding om een ​​CF2-fragment te produceren dat is geassocieerd met de goudkatalysator. Dit fragment, zij observeerden, kan zich dan binden met andere chemische verbindingen en in een volgende stap een nieuwe CF3-bevattende verbinding vormen.

Ze beschrijven in de Wetenschap artikel hoe ze dit mechanisme hebben gemanipuleerd om medicijnverbindingen af ​​​​te leiden, waaronder leflunomide, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om zwelling en ontsteking te verminderen bij de behandeling van reumatoïde artritis, bijvoorbeeld, en ook een pijnstiller die bekend staat als BAY 59-3074.

"Toen we het eerste vermoeden kregen dat ons nieuwe mechanisme nuttig zou kunnen zijn voor het ontwikkelen van radioactieve tracers, we begonnen te kijken naar Berkeley Lab en zijn biomedische isotopenfaciliteit, wat echt centraal stond in dit werk, ' zei Levin.

Berkeley-lab, beschouwd als de bakermat van de nucleaire geneeskunde vanwege zijn baanbrekende werk bij de ontdekking en toepassing van radioactieve isotopen voor medisch gebruik, onderhoudt een soort versneller die bekend staat als een cyclotron en die de kortlevende radioactieve isotopen produceert die worden gebruikt om de verbindingen te maken voor medische studies en ander onderzoek.

Jim O'Neil, een stafwetenschapper van Berkeley Lab die groepsleider is voor de Biomedical Isotope Facility van het Lab, werkte samen met Levin en andere leden van het onderzoeksteam om hen meer inzicht te geven in het chemische mechanisme van CF3-verbindingen.

"Ze zagen een toepassing van hun werk voor radioactieve drugs, ' zei O'Neil.

"Het farmaceutische veld en het diagnostische geneeskundeveld zijn zeer beperkt in het verkrijgen van verbindingen die zijn gelabeld met radioactief CF3 en toch zijn er veel medicijnen die deze CF3-groepen bevatten. We hebben de (fluor-18) isotoop voor hen geproduceerd en zorgde voor de faciliteiten en training voor de samenwerking, " hij voegde toe.

Levin zei dat het onderzoeksteam leerde hoe de fluor-18-markeratomen konden worden opgenomen in het chemische mechanisme dat ze gebruikten om nieuwe verbindingen te maken.

Een oproep voor kandidaat-geneesmiddelen

"We denken dat deze goudverbindingen een krachtig platform zullen zijn om nieuwe tracers voor te bereiden, en we werken eraan om het systeem te verbeteren en veelbelovende, klinisch relevante medicijndoelen, " hij zei.

"Ideaal, we zouden samenwerken met een groep met een specifiek biologisch doelwit of kandidaat-geneesmiddel dat een CF3 bevat, " en werken om het goudcomplex dat zijn team in de laatste studie heeft gebruikt aan te passen aan de specifieke toepassing, hij voegde toe. Vervolgens, het team zou kunnen werken aan de ontwikkeling van radioactieve tracer waarin die verbinding is verwerkt.

"Ook, het nieuwe mechanisme kan licht werpen op bredere problemen" in de chemie, hij zei, door een dieper inzicht te verschaffen in fundamentele reactieprocessen voor goud en andere katalysatoren.