Het eiwit p38α is een lid van een familie van moleculen die signalen van buitenaf door de cel uitzenden, waardoor een geschikte celrespons mogelijk is, zoals proliferatie, differentiatie, veroudering, of dood. Bovendien, de deelname van p38α aan pathologische aandoeningen, zoals chronische ontstekingsziekten en kanker, maakt het een veelbelovend farmacologisch doelwit. In dit verband, een compleet beeld van het activeringsmechanisme van dit eiwit is essentieel om specifieke remmers te ontwerpen die andere processen niet beïnvloeden.

Het journaal eLife heeft een studie gepubliceerd over p38α door Antonija Kuzmanic, een EU Marie Curie COFUND-fellow die gelijktijdig een postdoctorale opleiding volgt in twee IRB Barcelona-labs:het Molecular Modeling and Bioinformatics Laboratory en het Signaling and Cell Cycle Laboratory. Gezamenlijk onderzoek tussen het laboratorium onder leiding van Modesto Orozco en dat onder leiding van Angel R. Nebreda, de laatste een internationale autoriteit op p38α, heeft een geïntegreerd beeld opgeleverd van het p38α-activeringsmechanisme en nieuwe inzichten in de moleculaire effecten van verschillende moleculen die de enzymatische activiteit van het eiwit reguleren.

Met behulp van rekentechnieken, onderzoekers hebben de belangrijkste elementen ontcijferd van het complexe moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan p38α-activiteit. Deze studie beschrijft het eiwitactiveringsmechanisme in ongekend detail en verzoent de ogenschijnlijk tegenstrijdige resultaten die in eerdere structurele studies zijn gerapporteerd. "Gezien het belang van p38α voor pathologische processen, we hopen dat de kennis die in deze studie is verkregen, zal helpen om het eiwit met meer specificiteit te targeten, " benadrukt Antonija Kuzmanic, eerste auteur van de studie.

Nieuwe remmers identificeren

p38α is al het doelwit geweest voor ontstekingsziekten en sommige soorten kanker; echter, geen van de medicijnen is nog op de markt gekomen. "Onze studie onthult nieuwe conformaties van het eiwit, die als startpunt kunnen worden gebruikt in virtuele screeningstudies gericht op het opsporen van nieuwe remmers, " legt Kuzmanic uit. En ze voegt eraan toe, "We waren ook in staat om belangrijke elektrostatische interacties te benadrukken, die ons in staat kunnen stellen om alternatieve activeringsroutes met verhoogde specificiteit te verkennen".

Een computationele biologie benadering

"We gebruikten alleen computationele technieken. Voornamelijk, we hebben talloze moleculaire dynamica-simulaties gebruikt in combinatie met een geavanceerde bemonsteringstechniek genaamd metadynamica, " legt Kuzmanic uit. Deze combinatie heeft een voordeel ten opzichte van standaard moleculaire dynamica-simulaties, omdat het onderzoekers in staat stelt om grote conformatieveranderingen waar te nemen in een redelijke hoeveelheid rekentijd. Ze gaat verder met te zeggen, "we kunnen statistische significantie toevoegen aan de conformaties die we in onze simulaties hebben waargenomen".