Een team van onderzoekers onder leiding van wetenschappers van de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania en het Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) ontdekte dat meerdere griepstammen in een gastheer kunnen gedijen door gebruik te maken van de variaties in gastheereiwitten.

De onderzoekers ontwikkelden een systeem dat snel regio's binnen influenzaviruseiwitten identificeert die genetische mutaties ondergaan en vervolgens de gastheer infecteren, wat mogelijk bijdraagt ​​aan het griepsucces. De resultaten zijn vandaag gepubliceerd in het tijdschrift _Cell Host &Microbe_.

"Het influenzavirus evolueert en verandert zeer snel", zegt senior auteur Sarah Fortune, PhD, hoogleraar microbiologie aan Penn en onderzoeker bij het Howard Hughes Medical Institute. ‘We wisten dat de sequentie van het virale genoom verandert, maar we kenden de relatie tussen de sequentieveranderingen en het vermogen van het virus om te groeien en over te dragen bij mensen niet zo goed.

“In deze studie konden we snel identificeren en in kaart brengen welke delen van het virale genoom aan het veranderen waren, en die veranderingen associëren met het vermogen om zich te vermenigvuldigen en te groeien in neusweefsels. Hierdoor konden we de gebieden van het virus identificeren die we in de gaten moesten houden. om te monitoren hoe het in de loop van de tijd verandert en evolueert, en om beter te begrijpen hoe bepaalde stammen min of meer succesvol kunnen zijn in het worden van seizoensstammen of pandemische virussen."

Influenza blijft een van de meest urgente bedreigingen van infectieziekten ter wereld en veroorzaakt seizoensgebonden epidemieën die wereldwijd tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit leiden. Seizoensgriepvirussen alleen al zijn verantwoordelijk voor naar schatting 290.000 tot 650.000 sterfgevallen per jaar, terwijl pandemische griepvirussen enkele van de dodelijkste pandemieën in de moderne geschiedenis hebben veroorzaakt.

Het vermogen van het influenzavirus om ziekten bij mensen te veroorzaken, is grotendeels afhankelijk van virale eiwitten die rechtstreeks interageren met menselijke gastheereiwitten. In het bijzonder hangt het succes en de overdracht van specifieke stammen of varianten van influenza af van hun vermogen om zich te binden aan cellulaire receptoren op de oppervlakken van ademhalingscellen en zich vervolgens in die cellen te vermenigvuldigen. Hoewel het bekend is dat griepvirussen zich genetisch voortdurend ontwikkelen, hebben onderzoekers nog steeds een beperkt inzicht in de specifieke moleculaire mechanismen waarmee griepvarianten het menselijke gastheerbereik en het immuunsysteem exploiteren.

Om deze kenniskloof aan te pakken heeft het team van Fortune een veelzijdig moleculair systeem ontwikkeld om snel duizenden genetisch diverse influenzavirusvarianten te creëren en vervolgens te kwantificeren hoe goed elke variant zich kan repliceren in menselijke ademhalingscellen. Ze introduceerden systematisch genetische mutaties in twee belangrijke virale eiwitten:de hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA) die het virus helpen cellen binnen te dringen en te verlaten. Vervolgens screenden ze deze grote virale mutantbibliotheken op varianten die beter gebruik maakten van mutaties in gastheereiwitten.

"Omdat het influenzavirus zich zeer snel repliceert en tot hoge titers groeit, kunnen we experimenten uitvoeren om de evolutionaire en functionele gevolgen van individuele mutaties zeer snel te begrijpen, vergeleken met andere virussen die mogelijk lange generatietijden of complexe groei-eisen hebben", aldus co-senior auteur Christopher Lazear, PhD, professor bij de afdeling Bio-informatica en Biostatistiek van CHOP. “We gebruiken dit als een voordeel in onze onderzoeken, waardoor we diepgaande en systematische onderzoeken kunnen uitvoeren om de evolutie van het virus te begrijpen.”

Uit het onderzoek bleek dat influenzavirussen op effectieve wijze gebruik kunnen maken van natuurlijk voorkomende variaties in menselijke eiwitten om nieuwe functies te verwerven die hun vermogen om neuscellen te infecteren vergroten. Mutaties in HA- en NA-eiwitten op het oppervlak van het virus hielden specifiek verband met hoe efficiënt het virus menselijke neuscellen kon binnendringen en zich daarin kon vermenigvuldigen, beide noodzakelijke stappen in het vermogen van de griep om zich te verspreiden en ziekten te veroorzaken.

"Deze resultaten bieden een raamwerk om snel de moleculaire mechanismen te ontleden die ten grondslag liggen aan het succes en de overdracht van griep en, breder, van welke ademhalingsziekteverwekker dan ook", aldus Fortune. "Verder kan ons systeem gastheerdeterminanten van influenzagevoeligheid blootleggen, wat nieuwe therapeutische mogelijkheden zou kunnen bieden om influenzavirusinfectie in grote lijnen te voorkomen."

Andere co-auteurs van het onderzoek zijn onder meer:​​Penn's Katherine Brown, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch en Scott Hensley; en James V. Seeley van CHOP, Andrew L. Vaughan en Emily S. Crawford.

Het onderzoek werd ondersteund door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (subsidies NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), de Pew Charitable Trusts en een Burroughs Wellcome Fund Career Award voor medische wetenschappers.