Transcriptie - het lezen van een DNA-segment in een RNA-sjabloon voor eiwitsynthese - is fundamenteel voor bijna alle cellulaire processen, inclusief groei, reageren op prikkels, en reproductie. Nutsvoorzieningen, Onderzoekers van het Whitehead Institute hebben ons begrip van hoe transcriptie wordt gecontroleerd en de rol van transcriptiefactoren in het proces op zijn kop gezet.

De paradigmaverschuiving, beschreven in een artikel online op 7 december in het tijdschrift Cel , hangt af van een klein eiwit dat een sleutelrol speelt in de genoomstructuur en ons nieuwe inzichten geeft in hoe veranderingen in de controle van transcriptie en genexpressie tot ziekte kunnen leiden.

Transcriptie heeft verschillende belangrijke spelers die allemaal op het juiste moment op de juiste plaats moeten zijn:de transcriptiemachines, transcriptie factoren, promotors, en versterkers. Volgens het bestaande model transcriptiefactoren zijn eiwitten die binden aan versterkerregio's van het genoom en de transcriptiemachinerie rekruteren naar de promotor-DNA-regio's, die vervolgens de transcriptie van de genen initiëren.

"We zijn er altijd van uitgegaan dat de rol van transcriptiefactoren was om de transcriptiemachinerie te rekruteren voor genen om ze aan of uit te zetten, " zegt Richard Jong, een Whitehead Insistute-lid en hoogleraar biologie aan het MIT. "Maar we hadden nooit gedacht dat de transcriptiefactoren die we gedurende drie decennia hebben bestudeerd daadwerkelijk bijdragen aan de structuur van het genoom. En als gevolg daarvan, ze reguleren genen. Dus we kijken nu naar genomen zoals eiwitten:ze moeten op de juiste manier opvouwen om genen te controleren."

Wetenschappers weten dat de structuur van het genoom - hoe het buigt en vouwt - essentieel is voor het efficiënt comprimeren van twee meter DNA in elke menselijke cel. dat is het equivalent van een streng tien voetbalvelden lang in een ruimte zo groot als een knikker. Maar tot voor kort, onderzoekers hebben niet de tools gehad die nodig zijn om het belang van deze architectuur in de fijne controle van genexpressie te waarderen of de structuur van het genoom te bestuderen op sites die klaar zijn voor transcriptie.

In 2014, Young en zijn laboratorium hebben vastgesteld dat delen van het genoom zich bevinden in op lussen gebaseerde structuren, het creëren van geïsoleerde buurten die versterkers brengen, promotors, en genen dicht bij elkaar. Elke lus is aan de bovenkant verbonden door een paar moleculen, genaamd CTCF, die met elkaar verbonden zijn. Deze structuur is essentieel voor een goede gencontrole:als de lusstructuur wordt verbroken, genexpressie is veranderd, en cellen kunnen ziek worden of afsterven.

In het huidige onderzoek is Young nam samen met mede-eerste auteurs Abraham Weintraub en Charles Li een eiwit onder de loep dat welbekend maar niet goed begrepen is:Yin Yang 1 (YY1). Honderden wetenschappelijke artikelen hebben YY1-disfunctie in verband gebracht met ziekten zoals virale infecties, kanker, en artritis, en toch leverden de onderzoeken schijnbaar tegenstrijdige waarnemingen op van de functie van YY1.

Volgens Young en collega's, YY1 is een unieke transcriptiefactor die zowel enhancers als promoters bezet, is essentieel voor celoverleving, en wordt aangetroffen in bijna elk celtype bij mensen en muizen. Zoals CTCF, YY1 kan ook met zichzelf paren en aan DNA binden om lussen te vormen die de DNA-transcriptie verbeteren.

"YY1 wordt breed uitgedrukt, en het is noodzakelijk voor het tot stand brengen van enhancer-promoter-lussen in meerdere celtypen, " zegt Weintraub. "Dat is zijn werk, het transcriptieapparaat niet rekruteren. Wanneer de structuur gecreëerd door YY1 wordt verwijderd, het genoom is niet meer goed gevouwen, gencontrole gaat verloren en transcriptie van de aangetaste genen is aanzienlijk verminderd, die disfunctie kunnen veroorzaken."

Dit model van de functie van YY1 zou de associatie met een aantal verschillende ziekten kunnen verklaren. Eerder dit jaar, wetenschappers rapporteerden het YY1-syndroom - een genetisch syndroom dat cognitieve beperkingen veroorzaakt bij mensen met mutaties in hun YY1-gen.

Volgens Jong, YY1 is waarschijnlijk niet de enige transcriptiefactor met deze lusvormende rol, en zijn lab zal op zoek gaan naar aanvullende factoren met vergelijkbare functies.

"YY1 is hoogstwaarschijnlijk de eerste, en er zijn waarschijnlijk een aantal medewerkers die vergelijkbare rollen hebben, " zegt Young. "In plaats van de klassieke functie die we dachten dat deze transcriptiefactoren hadden - interactie met het transcriptie-apparaat en instructies geven over hoeveel of hoe weinig van het transcript van een gen dat moet worden geproduceerd - brengen ze regulerende elementen samen met het gen. Het hele werk van deze transcriptiefactoren is gewoon structuur maken. We realiseren ons dat de dingen die fysieke structuren vormen veel belangrijker zijn dan we hadden gewaardeerd."

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.