Het nucleaire poriëncomplex (NPC), een enorme eiwitstructuur die de beweging van moleculen in en uit de celkern regelt, geldt als een van de meest indrukwekkende staaltjes van cellulaire architectuur. Nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Californië, Berkeley, nieuwe details ontdekt over hoe de NPC als poortwachter functioneert, waardoor sommige moleculen erdoorheen kunnen en andere worden geblokkeerd.

De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature op 19 januari 2022, geven inzicht in hoe de NPC helpt bij het beheersen van genexpressie, DNA-replicatie en andere essentiële cellulaire processen. Ze zouden ook kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor ziekten die worden veroorzaakt door defecten in het nucleaire transport, zoals bepaalde soorten kanker en neurodegeneratieve aandoeningen.

"De NPC is als een bruisende stad met constant moleculair verkeer", zegt Michael Rout, hoogleraar moleculaire biologie aan UC Berkeley en onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute die het onderzoeksteam leidde. "We hebben ontdekt hoe een van de belangrijkste regelmechanismen in de NPC wordt gecontroleerd."

De NPC is een eiwitcomplex dat de nucleaire envelop omspant, het dubbele membraan dat de celkern omringt. Het is samengesteld uit ongeveer 30 verschillende eiwitten, nucleoporines genaamd, die samenkomen om een ​​structuur te vormen die ruwweg cilindrisch van vorm is en een diameter van ongeveer 100 nanometer heeft.

De NPC heeft twee hoofdfuncties:bepaalde moleculen door de nucleaire envelop laten gaan en andere blokkeren. De moleculen die door de NPC mogen gaan, omvatten eiwitten, nucleïnezuren en kleine moleculen zoals ionen. De moleculen die worden geblokkeerd omvatten grote moleculen zoals virussen en eiwitaggregaten.

De onderzoekers gebruikten verschillende technieken om de NPC te bestuderen, waaronder cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), waardoor ze de NPC in ongekend detail konden visualiseren. Ze ontdekten dat de NPC wordt gereguleerd door een specifiek eiwitcomplex dat de RanGTPase-cyclus wordt genoemd. De RanGTPase-cyclus is een reeks moleculaire gebeurtenissen waarbij een klein eiwit genaamd Ran wordt omgezet van een vorm die gebonden is aan guaninetrifosfaat (GTP) naar een vorm die gebonden is aan guaninedifosfaat (GDP).

De onderzoekers ontdekten dat de RanGTPase-cyclus het openen en sluiten van de NPC regelt door de activiteit van een eiwit genaamd Nup153 te reguleren. Nup153 is een nucleoporine dat zich aan de cytoplasmatische kant van de NPC bevindt. Het fungeert als poortwachter die de beweging van moleculen door de NPC blokkeert wanneer deze aan RanGDP is gebonden. Wanneer RanGTP aanwezig is, wordt Nup153 vrijgegeven door de NPC, waardoor moleculen erdoorheen kunnen.

"De RanGTPase-cyclus is een hoofdregulator van nucleair transport", zei Rout. "Onze bevindingen bieden nieuwe inzichten in hoe deze cyclus de NPC controleert en hoe defecten in de cyclus tot ziekten kunnen leiden."