Een onderzoeksteam onder leiding van een wetenschapper van de Universiteit van Massachusetts, Amherst, heeft een belangrijke genetische ontdekking gedaan die licht werpt op het gebruik van het medicijn caspofungine voor de behandeling van een dodelijke schimmelinfectie, Aspergillus fumigatus, die jaarlijks zo'n 100.000 ernstig immuungecompromitteerde mensen doodt.

Normaal gesproken inhaleren gezonde mensen elke dag ongeveer 50 tot 100 sporen van A. fumigatus wanneer ze buiten zijn. "Ons lichaam kan ze uitstekend identificeren en vernietigen", zegt John Gibbons, universitair hoofddocent voedingswetenschap van UMass Amherst, wiens laboratorium voor microbiële genomica de schimmel bestudeert.

Maar bij mensen met een aangetast immuunsysteem door kankerbehandeling, orgaantransplantaties, HIV, COVID-19 en andere aandoeningen, kan A. fumigatus "een echt vervelende infectie veroorzaken, invasieve pulmonale aspergillose, met een sterftecijfer van 50%", zegt Gibbons. "En er is een beperkte manier om deze infecties te behandelen."

Om de zaken nog ingewikkelder te maken, creëert het antischimmelmiddel, wanneer het in hoge concentraties wordt gegeven als behandeling voor een A. fumigatus-infectie, soms een "caspofungine-paradoxaal effect" [CPE], dat de schimmelgroei verhoogt in plaats van deze uit te roeien.

In onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Microbiology Spectrum , senior auteur Gibbons, Shu Zhao, een voormalig afgestudeerde student in het Gibbons-lab, en collega's beschrijven een eerste belangrijke stap in de poging om te begrijpen wanneer en waarom behandeling met caspofungine schadelijker dan heilzaam zou kunnen zijn. Het team, inclusief wetenschappers van de Vanderbilt University, het University of Tennessee Science Health Center en de University of São Paolo in Brazilië, voltooide de eerste genomische en moleculaire identificatie van twee genen die bijdragen aan het paradoxale effect in A. fumigatus.

"Dit is een van de eerste onderzoeken die genoombrede associatie (GWA) -analyse toepast om genen te identificeren die betrokken zijn bij een Aspergillus fumigatus-fenotype", stelt de krant.

Het team analyseerde het genoom van 67 klinische monsters, waarvan ongeveer de helft CPE had, ontdekte genetische verschillen tussen de groepen en gebruikte vervolgens GWA, een statistische methode, om te bepalen hoe deze genetische varianten worden geassocieerd met groeipatronen bij hoge concentraties caspofungine. "We hebben een paar kandidaatgenen geïdentificeerd waarvan we dachten dat ze zouden kunnen bijdragen aan dit paradoxale effect", zegt Gibbons.

De wetenschappers gebruikten vervolgens de genetische manipulatietechnologie, CRISPR, om die kandidaatgenen uit het genoom te verwijderen, waardoor gen-deletiemutanten werden gecreëerd en de onderzoekers konden vaststellen dat twee van de genen betrokken waren bij het paradoxale effect.

"Het lijkt erop dat er veel genen en veel genetische varianten zijn die bijdragen aan dit fenotype", zegt Gibbons. "We zijn nog niet klaar. Een idee is dat we mogelijk nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen kunnen genereren als we de volledige verzameling genen vinden. We begrijpen de mechanismen nog niet."

Uiteindelijk hoopt het team dat ze DNA-sequencing kunnen gebruiken om de genetische basis van verschillende fenotypes in het algemeen te begrijpen en om klinische voordelen te voorspellen als een patiëntenmonster van A. fumigatus een genotype heeft dat geassocieerd is met het paradoxale effect.

"Dat zou een belangrijk hulpmiddel zijn dat de behandeling echt zou kunnen verbeteren", zegt Gibbons. + Verder verkennen

Aanpassen van CAR T-celtechniek om schimmellonginfecties te bestrijden