Wetenschap
Eerste stappen in de richting van een kaart van het hele lichaam van moleculaire reacties op lichaamsbeweging
Onderzoek bevestigt definitief dat spierbewegende, calorieverbrandende activiteit de opmars van ziekten vertraagt, de cognitieve functie verbetert, het immuunsysteem versterkt en het sterftecijfer door alle oorzaken verlaagt.
Wetenschappers gaan nu nog dieper in op de effecten van lichaamsbeweging op mensen en andere zoogdieren door de effecten van lichaamsbeweging op moleculair niveau te onderzoeken. Ze zijn erop gericht om op de kleinste schaal de impact van lichaamsbeweging bloot te leggen en beter te begrijpen hoe het lichaam werkt in toestanden van gezondheid en ziekte.
Moleculen zijn clusters van atomen. Ze vertegenwoordigen de kleinste eenheid van een chemische verbinding die kan deelnemen aan een chemische reactie. Dergelijke chemische reacties in eiwitten, koolhydraten, lipiden (vetten) en nucleïnezuren – de ‘omics’ (cellulaire componenten) die de innerlijke werking van elk orgaansysteem controleren.
Lichaamsbeweging lijkt deze moleculaire werkpaarden te veranderen op manieren die nog slecht worden begrepen. Het identificeren van dergelijke veranderingen houdt echter de belofte in van klinische voordelen voor alle mensen, ongeacht leeftijd, geslacht, lichaamssamenstelling of fitnessniveau.
Het ontstaan van MoTrPAC
Om meer te weten te komen over door inspanning veroorzaakte veranderingen op moleculair niveau, begon het National Institutes of Health Common Fund eind 2016 uitgebreid onderzoek te ondersteunen naar het in kaart brengen van de kleinste details van hoe lichaamsbeweging helpt om gezonde weefsels en orgaansystemen in stand te houden. Dat leidde tot de oprichting van een nationale groep van samenwerkende experts, het Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPAC).
Vanaf het begin is het Pacific Northwest National Laboratory (PNNL) – onder leiding van de biochemici Josh Adkins en Wei-Jun Qian – een van de landelijke expertisecentra van MoTrPAC op het gebied van dier- en mensoefeningen, biomoleculaire analyses en bio-informatica.
De biomoleculaire analysecentra van het consortium gebruiken een omics-aanpak om genen, eiwitten of andere biomoleculen op het niveau van het hele lichaam te analyseren. Uiteindelijk is het doel van MoTrPAC het creëren van een moleculaire kaart van inspanningsreacties in zowel menselijke als dierlijke modellen. Van spier tot molecuul, zo'n kaart zou helpen onthullen hoe lichaamsbeweging de gezondheid beïnvloedt.
"Het vermogen om brede moleculaire reacties over organen in het lichaam te zien is bijzonder intrigerend", zegt Qian van Molecular Mapping. "Dergelijke kennis zou een sterke motiverende factor kunnen zijn om te gaan sporten."
De nadruk op proteomics
De belangrijkste rol van PNNL in MoTrPAC is het onderzoeken van door inspanning geïnduceerde veranderingen in eiwitten en post-translationele modificaties (PTM's). Eiwitten zijn gemaakt van aminozuurketens die zich in driedimensionale structuren vouwen en die vervolgens de structuur en functie van weefsels en organen reguleren. PTM's verwerken gebeurtenissen die eiwitfuncties veranderen door specifieke aminozuren binnen een bepaald eiwit chemisch te modificeren. Het bestuderen van veranderingen in alle detecteerbare eiwitten en hun PTM's in een monster wordt proteomics genoemd.
"We hebben vanaf het begin centraal gestaan in het onderzoeksontwerp van het consortium, met de nadruk op proteomics", zegt Adkins. Hij erkende een kritische partner:Steven Carr en zijn proteomics-groep aan het Broad Institute, een onderzoekscentrum onder leiding van de Harvard University en het Massachusetts Institute of Technology.
Een kaartuitdaging
In een perspectiefoverzicht uit 2020 in het tijdschrift Cell , Adkins en PNNL biomedisch wetenschapper James Sanford werkten samen met andere co-auteurs om moleculaire 'overspraak' te beschrijven, een soort chemische telegraaf die wordt ingegeven door oefeningen tussen een verscheidenheid aan weefsels. De studie schetste ook het belang van het in kaart brengen van dergelijke moleculaire uitwisselingen.
De cel Het artikel introduceerde ook het idee van een openbare MoTrPAC-dataset om de verborgen mechanismen achter de voordelen van lichaamsbeweging te helpen ontdekken. Het bloeit en groeit nu. Een van de hoofdanalisten voor de dataset is PNNL-chemicus Paul Piehowski.
Voor Adkins, Qian en anderen in het MoTrPAC-team van PNNL is proteomics-onderzoek afhankelijk van instrumenten van het Environmental Molecular Sciences Laboratory (EMSL), een gebruikersfaciliteit van het Department of Energy Office of Science op de PNNL-campus. De mogelijkheden van EMSL omvatten een reeks hoogwaardige orbittrap-massaspectrometers. Ze produceren analyses die helpen bij het identificeren en kwantificeren van eiwitten en andere moleculen uit verschillende weefseltypen en monsters.
MoTrPAC "heeft een enorme reikwijdte", zei Adkins. "De omvang van PNNL stelt ons in staat iets van deze omvang te doen met een zeer hoge kwaliteit en hoge operationele reproduceerbaarheid." Hij noemde de rol van PNNL-EMSL in MoTrPAC "een hoogstandje voor een proteomisch onderzoek. Er zijn er maar weinig op deze schaal eerder gedaan."
Een eerste groot artikel
MoTrPAC-onderzoekers uit het hele land hebben bijgedragen aan een onderzoek van 2 mei 2024 in het tijdschrift Nature . Dit eerste grote artikel dat uit het consortium voortkomt, biedt de eerste kaart van het hele organisme van de moleculaire reacties op duurtraining.
Het modelorganisme van het experiment was de rat. Mannelijke en vrouwelijke ratten van dezelfde soort liepen gedurende perioden van 1, 2, 4 en 8 weken op gemotoriseerde loopbanden. Voor controles gebruikten onderzoekers sedentaire, ongetrainde ratten, die voor seks werden gekoppeld aan hun sportende tegenhangers.
Binnen 48 uur na elk trainingsinterval verzamelden onderzoekers monsters van volbloed, plasma en 18 vaste weefsels en verspreidden deze naar omics-centra zoals PNNL voor intensieve analyse.
Van de talrijke monsters, zei Adkins, "willen we de integratie van orgaansystemen begrijpen." Moleculaire reacties in het lichaam op duurtraining gelden voor het hele systeem, zeggen auteurs van Nature paper – een conclusie die wordt bevestigd door het integreren van weefselmonsters in een reeks omics-analyses.
Andere resultaten waren verfijnder afgestemd. Lichaamsbeweging verbetert bijvoorbeeld de levergezondheid en het metabolisme. Het hermodelleert en versterkt ook de structuur van het hart, verbetert de trajecten die verband houden met de darmintegriteit (darmgezondheid is gekoppeld aan ontstekingen door het hele lichaam), verrijkt het immuuntraject en vermindert ontstekingen in de longen en de dunne darm. Belangrijk is dat, zo vertellen de auteurs, de sekseverschillen die zijn waargenomen in trainingsreacties benadrukken hoe belangrijk het is om beide geslachten te betrekken bij inspanningsonderzoek.
Het rat-mensprobleem
Het vertalen van gegevens over ratten naar conclusies die relevant zijn voor de mens is een uitdaging. Ratten zijn echter het geprefereerde diermodel omdat de signaalpatronen van skeletspieren en orgaansystemen van ratten en mensen vergelijkbaar zijn. Dat geldt ook voor het door inspanning geïnduceerde glucosemetabolisme en hartreacties. Bovendien leveren de grote weefselmassa's van ratten betere monsters op dan muizen voor multiomics-analyse.
"Deze gegevens zullen ons helpen kennis van de rat naar de menselijke sfeer te brengen", aldus Adkins.
Om de gegevenskloof tussen mens en rat te helpen dichten, heeft het MoTrPAC-consortium een inspannings-responsexperiment aan de gang dat de moleculaire reacties op duur- en weerstandstraining registreert bij een cohort van 2.000 volwassen menselijke vrijwilligers.
Inzichten, en er komen er nog meer
De recente Natuur Het artikel biedt wat Adkins 'een landschapsvisie' noemde van multicenter nationaal MoTrPAC-onderzoek. Tegelijkertijd nemen andere lopende onderzoeken een beperkter en gedetailleerder beeld van consortiumgegevens. Sanford van PNNL maakt deel uit van een onderzoeksteam dat laat zien hoe multiomics helpen bij het identificeren van belangrijke genregulerende programma's die een rol spelen tijdens inspanning.
Het Sanford-team kijkt naar duizenden waargenomen moleculaire veranderingen. Ze omvatten onder meer hoe lichaamsbeweging de genexpressie reguleert die verband houdt met mitochondriale veranderingen, hitteschokreacties, immuunregulatie en andere moleculaire processen.
Sanford heeft zich ook aangesloten bij PNNL-biostructuur- en functiebiochemicus Gina Many en PNNL-datawetenschapper Tyler Sagendorf in een analyse van de gegevens van rennende ratten om seksueel dimorfisme in de reacties van wit vetweefsel te onderzoeken.
Wit vetweefsel is een opslag- en secretieorgaansysteem dat verband houdt met de ontwikkeling van obesitas, hart- en vaatziekten, diabetes type 2, kanker en andere aandoeningen. Dit vettype heeft ook belangrijke effecten op het immuunsysteem en andere biologische processen die de systemische gezondheid in stand houden.
Tot nu toe lijkt de analyse aan te tonen dat er bij ratten ‘diepgaande’ verschillen bestaan in de respons van wit vetweefsel tussen de geslachten. Terwijl fysieke training ratten van beide geslachten ten goede komt, reageren alleen mannelijke ratten op lichaamsbeweging door wit vetweefsel te verliezen. Bij vrouwtjesratten voorkomt lichaamsbeweging dat ze vetmassa krijgen.
Dergelijke nauw gerichte onderzoeken maken gebruik van de MoTrPAC-dataset om te zoeken naar inzichten over hoe lichaamsbeweging individuele weefsels of specifieke biologische processen beïnvloedt.
In een lopend MoTrPAC-onderzoek wordt bijvoorbeeld gekeken naar de manier waarop lichaamsbeweging de gentranscriptie beïnvloedt. Dat is het proces waarbij informatie van een DNA-streng wordt gekopieerd naar een molecuul dat messenger RNA (mRNA) wordt genoemd en dat genetische informatie doorgeeft aan de gebieden van de cellen waar eiwitten worden gemaakt. Een ander voorbeeld van lopend onderzoek gaat over de impact van lichaamsbeweging op de mitochondriale respons. Mitochondria, aanwezig in zoogdiercellen, reguleren de energieproductie en stressreactie.
Elke kleinere studie gebaseerd op afzonderlijke facetten van MoTrPAC-gegevens, zei Adkins, "is een onderdeel van een grotere visie." Die visie is die van het consortium:de moleculaire veranderingen van het lichaam na inspanning in kaart brengen.