Onderzoekers die werken met kleine medicijndragers, bekend als lipide-nanodeeltjes, hebben een nieuw type materiaal ontwikkeld dat de longen en de ogen kan bereiken, een belangrijke stap in de richting van genetische therapie voor erfelijke aandoeningen zoals cystische fibrose en erfelijk verlies van gezichtsvermogen.

De bevindingen van het onderzoek onder leiding van Gaurav Sahay en Yulia Eygeris van het Oregon State University College of Pharmacy en Renee Ryals van de Oregon Health &Science University zijn vandaag gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences .

In tegenstelling tot andere soorten lipide-nanodeeltjes die de neiging hebben zich op te hopen in de lever, kunnen de deeltjes in deze studie, gebaseerd op de verbinding thiofeen, hun weg vinden naar de weefsels van de longen en het netvlies, waar ze hun therapeutische lading afleveren. De onderzoekers noemen deze nieuwe lipiden Thio-lipiden.

De samenwerking demonstreerde, door het gebruik van diermodellen, de mogelijkheid om thiolipiden in lipide-nanodeeltjes te gebruiken om messenger-RNA af te leveren, de technologie die ten grondslag ligt aan COVID-19-vaccins, om genetische blindheid en longziekten te bestrijden.

"Deze nanodeeltjes gevuld met vetlipiden kunnen genetische medicijnen zoals mRNA en CRISPR-Cas9-geneditors inkapselen, die kunnen worden gebruikt om zeldzame genetische ziekten te behandelen en zelfs te genezen", zegt Eygeris, een senior onderzoeksmedewerker bij OSU. "Chemische structuren van de lipiden bepalen hoe krachtig de lipidenanodeeltjes zijn en welk orgaan ze vanuit de bloedbaan kunnen bereiken."

Lipiden zijn organische verbindingen die vette staarten bevatten en worden aangetroffen in veel natuurlijke oliën en wassen, en nanodeeltjes zijn kleine stukjes materiaal variërend in grootte van één tot 100 miljardsten van een meter. Messenger RNA geeft instructies aan cellen voor het maken van een bepaald eiwit.

Bij de coronavirusvaccins instrueert het mRNA dat door de lipide-nanodeeltjes wordt gedragen cellen om een ​​onschadelijk stukje van het piekeiwit van het virus te maken, wat een immuunreactie van het lichaam teweegbrengt.

Als therapie voor slechtziendheid als gevolg van erfelijke netvliesdegeneratie zou het mRNA cellen in het netvlies – die vanwege een genetische mutatie niet goed werken – instrueren om de eiwitten te produceren die nodig zijn voor het gezichtsvermogen. Erfelijke netvliesdegeneratie, gewoonlijk afgekort tot IRD, omvat een groep aandoeningen van verschillende ernst en prevalentie die één op de paar duizend mensen wereldwijd treft.

Een voorbeeld van een genetische longaandoening is cystische fibrose, een progressieve aandoening die resulteert in aanhoudende longinfectie en die 30.000 mensen in de VS treft, waarbij jaarlijks ongeveer 1.000 nieuwe gevallen worden vastgesteld.

Eén defect gen – de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, of CFTR – veroorzaakt de ziekte, die wordt gekenmerkt door uitdroging van de longen en ophoping van slijm die de luchtwegen blokkeert.

Het op thiofeen gebaseerde onderzoek naar lipidenanodeeltjes, waarbij muizen en niet-menselijke primaten betrokken waren, komt voort uit een project om de beperkingen aan te pakken die verband houden met de huidige primaire toedieningsvorm voor genbewerking:een type virus dat bekend staat als adeno-geassocieerd virus of AAV.

"AAV heeft een beperkte verpakkingscapaciteit vergeleken met lipide nanodeeltjes en kan een reactie van het immuunsysteem veroorzaken", zegt Sahay, hoogleraar farmaceutische wetenschappen. "Het presteert ook niet fantastisch goed in het tot expressie brengen van de enzymen die het bewerkingshulpmiddel gebruikt als moleculaire schaar om sneden te maken in het te bewerken DNA."

Sahay noemt de bevindingen over thiolipiden ‘zeer bemoedigend’, maar zegt dat er meer onderzoek nodig is, waaronder onderzoek naar de langetermijneffecten van de lipiden op de gezondheid van het netvlies.

"Maar we denken dat onze resultaten dienen als een proof of concept en we zullen doorgaan met het onderzoeken van thiolipiden in mogelijke behandelingen van genetische ziekten van de longen en het netvlies", zei hij.

Andere OSU College of Pharmacy-onderzoekers die aan het onderzoek hebben bijgedragen, waren Mohit Gupta, Jeonghwan Kim, Antony Jozic, Milan Gautam, Jonas Renner, Dylan Nelson en Elissa Bloom.

Meer informatie: Yulia Eygeris et al, Op thiofeen gebaseerde lipiden voor mRNA-afgifte aan long- en retinale weefsels, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2307813120

Aangeboden door Oregon State University