Een onderzoeksgroep onder leiding van Prof. Piao Hailong van het Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) van de Chinese Academie van Wetenschappen (CAS) ontdekte een nieuwe functie van groeifactor Midkine om de leverkinase B1 / AMP-geactiveerde proteïnekinase (LKB1 -AMPK) as op een niet-canonieke intracellulaire manier.

Ze ontdekten dat Midkine, door het LKB1-STRAD-Mo25-complex (STRAD:STE20-Related Kinase Adaptor) te verstoren, de LKB1-activiteit verminderde en de AMPK-fosforylering verminderde om de proliferatie van kankercellen en tumorprogressie te bevorderen.

Deze studie is gepubliceerd in Cell Death and Disease op 29 april.

Midkine behoort tot de groeifactor van de pleiotrofinefamilie en neemt deel aan diverse fysiologische processen. De expressie van Midkine is opgereguleerd in verschillende soorten menselijke maligniteiten.

Net als andere groeifactoren wordt Midkine uitgescheiden naar de extracellulaire ruimte na splitsing van signaalpeptiden. Gewoonlijk wordt het uitgescheiden Midkine beschouwd als een ligand, dat bindt aan verschillende transmembraanreceptoren om intracellulaire signalering te induceren.

Hoewel enkele onderzoeken hebben gemeld dat het uitgescheiden Midkine via endocytose terug naar de cellen kan worden getransporteerd, is het nog steeds onduidelijk of intracellulair Midkine biologische functies vervult.

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat de herlokalisatie van Midkine zeer efficiënt was en dat het geïnternaliseerde Midkine voornamelijk werd gedetecteerd in het cytoplasma, wat wijst op een niet-gerapporteerde intracellulaire functie van Midkine.

De onderzoekers concentreerden zich op AMPK-signalering en ontdekten dat Midkine de AMPK-fosforylering op de Thr172-plaats van de α-subeenheid onderdrukte. Dit resulteerde in de inactivering van AMPK op een intracellulaire afhankelijke manier, en toen Midkine in de extracellulaire ruimte werd vastgehouden door heparine, werd de onderdrukking van Midkine tot AMPK verlicht.

Verder vonden ze dat Midkine AMPK-activering onderdrukte via het stroomopwaartse kinase LKB1. Massaspectrometrie (MS)-analyse gecombineerd met immunoprecipitatietest toonde aan dat Midkine geassocieerd was met LKB1 en STRAD om het LKB1-STRAD-Mo25-complex te verstoren, dat onmisbaar was voor LKB1-activering.

Door de expressie van Midkine en LKB1 te manipuleren, hebben de onderzoekers geverifieerd dat Midkine de proliferatie van kankercellen via de LKB1-AMPK-as bevorderde. De analyse van klinische gegevens bevestigde ook dat de expressie van Midkine negatief gerelateerd was aan de AMPK-activiteit en de prognose van de patiënt.