Een onderzoek onder leiding van wetenschappers van de Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) en de Universiteit van Kent onthult hoe de driedimensionale genoomstructuur van mannelijke geslachtscellen bepaalt hoe genomen in de loop van de tijd evolueren. Gepubliceerd in Nature Communications en uitgevoerd bij knaagdiersoorten, toont de studie aan dat de kenmerkende gebeurtenissen die plaatsvinden tijdens de productie van eieren en zaadcellen een verschillende impact hebben op de genoomevolutie en nieuwe onderzoekspaden openen naar de genetische oorsprong van de genoomstructuur in alle organismen.

Vergelijking van genomen van veel verschillende zoogdiersoorten laat zien dat hoewel alle soorten een in grote lijnen vergelijkbare catalogus van genen hebben, deze voor elke soort in een andere volgorde zijn gerangschikt en op verschillende manieren kunnen worden in- en uitgeschakeld. Deze herschikkingen kunnen de functie en regulatie van genen beïnvloeden en spelen daarom een ​​rol bij evolutionaire veranderingen en bij het definiëren van soortidentiteit. Tot nu toe was de uiteindelijke oorsprong van deze herschikkingen een mysterie:waar (in welke celtypen) en wanneer (tijdens de ontwikkeling) ontstaan ​​ze? Ontstaan ​​ze als een bijproduct van de normale herschikking van genen tussen chromosoomkopieën die plaatsvindt tijdens meiose, het cellulaire proces om gameten (eicellen en sperma) te produceren, of in een ander stadium in de levenscyclus?

Nu toont een onderzoek onder leiding van wetenschappers van de Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) en de Universiteit van Kent aan dat de productie van sperma de sleutel is tot hoe regio's van het genoom tijdens de evolutie binnen en tussen chromosomen worden gereorganiseerd. In het bijzonder worden erfelijke chromosomale herschikkingen geassocieerd met fysieke en biochemische processen die specifiek zijn voor de laatste stadia van de spermaproductie, nadat de meiotische celdelingen zijn voltooid.

De totale sequentie van DNA of genoom van een individu wordt gevouwen tot een specifiek op maat gemaakte en dynamische 3D-chromatinestructuur in de celkernen, die bepaalt welke genen in elk celtype worden "aangezet" en welke "uitgeschakeld". Gameten worden geproduceerd door alle seksueel voortplantende organismen via een proces dat meiose wordt genoemd, waarbij één ronde van genoomreplicatie wordt gevolgd door twee opeenvolgende celdelingen, zodat haploïde cellen (gameten) achterblijven die slechts één kopie van elk chromosoom dragen. Tijdens meiose worden genen "geschud" tussen de chromosoomkopieën die zijn geërfd van de moeder en vader, een proces dat bekend staat als genetische recombinatie. Deze complexe gebeurtenissen impliceren dat het genoom op een nauwkeurige en sterk gereguleerde manier moet worden in- en uitgepakt in chromatine.

"Ons werk laat zien dat de dynamiek van chromatine-remodellering tijdens de vorming van mannelijke gameten van fundamenteel belang is om te begrijpen welke delen van het genoom zich dicht bij elkaar in de kern bevinden en daarom waarschijnlijker betrokken zijn bij chromosomale herschikkingen, op verschillende momenten gedurende mannelijke spermatogenese", zegt Dr. Aurora Ruiz-Herrera, universitair hoofddocent bij de afdeling Celbiologie, Fysiologie en Immunologie van het Instituut voor Biotechnologie en Biogeneeskunde (IBB) aan de UAB.

Analyse van genoomherschikkingen bij knaagdieren

Om de evolutie van het genoom te bestuderen, vergeleek het team de genomen van 13 verschillende knaagdiersoorten en "ontcijferde" de herschikkingen die hen onderscheidden. "Hierdoor konden we de genoomconfiguratie van de gemeenschappelijke voorouder van knaagdieren bepalen en de locaties bepalen van de evolutionaire breekpuntregio's (EBR's) die deelnemen aan genoomherschikkingen", legt Dr. Marta Farré uit, docent genomica aan de School of Biosciences in de universiteit van Kent, en co-leider van de studie.

"Opvallend was dat EBR's werden geassocieerd met regio's die actief zijn in latere stadia van spermatogenese, wanneer de zich ontwikkelende mannelijke geslachtscellen spermatiden worden genoemd. Herschikkingen die bij EBR's plaatsvonden, bleken DNA-stukken te breken en weer samen te voegen die zich fysiek dicht bij elkaar in de spermatide bevinden kern", zegt Dr. Peter Ellis, hoofddocent Moleculaire Genetica en Reproductie aan de School of Biosciences van de Universiteit van Kent, en medeleider van het onderzoek.

Bovendien waren EBR's niet geassocieerd met meiotische recombinatie-hotspots - wat aangeeft dat deze herschikkingen hoogstwaarschijnlijk niet plaatsvonden tijdens meiose bij mannen of vrouwen. In plaats daarvan waren EBR's gecorreleerd met locaties van DNA-schade in spermatiden.

Spermatiden zijn cellen die de laatste fase van de ontwikkeling van sperma ondergaan, nadat de celdeling is voltooid - en de gebeurtenissen die tijdens dit proces plaatsvinden, zijn specifiek voor mannen. Dit brengt daarom de verrassende implicatie met zich mee dat mannen en vrouwen niet gelijk zijn in termen van hun impact op de evolutie van het genoom. "Van alle herschikkingen die een muis onderscheiden van een rat, een eekhoorn of een konijn, lijkt de meerderheid waarschijnlijk te zijn ontstaan ​​​​in een zaadcel in plaats van in een eicel. Voor mij toont dit aan dat de mannelijke kiembaan de algemene motor is van structurele evolutie van het genoom", zegt Dr. Ellis.

"We laten zien dat zich ontwikkelende zaadcellen een 'geheugen' aan eerdere genoomconfiguraties behouden. Er zijn stukken DNA die vroeger deel uitmaakten van een enkel chromosoom in de gemeenschappelijke voorouder van knaagdieren, maar die zich nu op verschillende chromosomen in de muis bevinden, maar deze bewegen nog steeds dichtbij met elkaar en specifiek fysiek contact maken bij het ontwikkelen van zaadcellen", zegt Dr. Marta Farré.

Waarom in mannelijke geslachtscellen?

De auteurs stellen voor dat een verklaring voor hun resultaten de verschillende gebeurtenissen zijn die plaatsvinden tijdens de productie van eicellen en zaadcellen. Terwijl zowel sperma- als eicellen DNA herschikken tijdens meiose, worden de DNA-breuken die tijdens dit proces ontstaan, zeer nauwkeurig gerepareerd. Zaadcellen moeten echter ook hun DNA in een klein volume samenpersen om in de zaadkop te passen. Deze verdichting veroorzaakt DNA-breuken en maakt gebruik van een foutgevoelige methode om het DNA te repareren. Sommige van deze fouten kunnen genomische herschikkingen genereren, wat verklaart waarom de ontwikkeling van sperma een cruciale factor is in de evolutie van het genoom.

On the other side, a current unsolved mystery is why some species have very stable genomes with few rearrangements, while others have highly dynamic genomes with multiple rearrangements. "Our work suggests that this may be due to the details of where and when DNA is broken and repaired during sperm production," says Dr. Ruiz-Herrera.

While the study was carried out in rodents, spermatogenesis is a highly conserved process, and therefore this principle is likely to apply widely throughout the tree of life, researchers point out.

Participating in this study led by the UAB and University of Kent were also the research teams from Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC) and Sequentia Biotech.