Een studie waarin biologische ideeën en nieuwe computerwetenschappelijke hulpmiddelen zijn geïntegreerd, heeft nieuwe associaties blootgelegd tussen genetische codering en eiwitstructuur, die mogelijk de manier kunnen veranderen waarop we denken over eiwitproductie in het ribosoom - de 'eiwitassemblagelijn' van de cel. Het onderzoek, geleid door professor Alex Bronstein, Dr. Ailie Marx, en Ph.D. student Aviv Rosenberg, werd gepubliceerd in Nature Communications .

Eiwitten, de complexe moleculen die een cruciale rol spelen in vrijwel elk biologisch mechanisme, worden geproduceerd door ribosomen in een proces dat translatie wordt genoemd. Het ribosoom decodeert binnenkomende "genetische instructies" om ketens van aminozuren te synthetiseren - de bouwstenen van eiwitten. Wanneer aminozuren achtereenvolgens aan elkaar worden gebonden tot een lange keten, vouwen ze zich op tot een unieke driedimensionale structuur die het eiwit zijn biologische eigenschappen en functionaliteit verleent. Fouten in de vertaling kunnen leiden tot verkeerd vouwen en vervolgens tot fysiologische stoornissen, zowel milde als ernstige.

Instructies voor eiwitproductie worden aan het ribosoom geleverd als codons, sequenties van drie "letters" van de genetische nucleotidecode, die de identiteit en volgorde specificeren van aminozuren die door het ribosoom aan de eiwitketen moeten worden toegevoegd. Het codon UUU signaleert bijvoorbeeld voor toevoeging van het aminozuur fenylalanine, terwijl codon UAC instrueert voor de toevoeging van tyrosine. Op deze manier codeert de codonsequentie voor de unieke sequentie van aminozuren die kenmerkend is voor elk eiwit. Deze toewijzing van genetische codons aan aminozuren die bij de vertaling worden gebruikt, is gebruikelijk voor alle levende wezens op de planeet en wordt als een oermechanisme beschouwd.

Alsof dit alles nog niet ingewikkeld genoeg was, is het belangrijk erop te wijzen dat er 61 codons zijn die worden gedecodeerd in slechts 20 aminozuren. Met andere woorden, alle aminozuren op twee na worden gecodeerd door meerdere codons.

Hier komt het huidige onderzoek in beeld. Op basis van experimenten die in de jaren zestig en zeventig werden uitgevoerd, stelt het geaccepteerde dogma dat eiwitten geen "geheugen" dragen van het specifieke codon waaruit elk aminozuur is vertaald zolang de aminozuuridentiteit onveranderd blijft. Deze vroege experimenten met eiwitvouwing gebruikten chemische denaturatiemiddelen om volledig gevormde eiwitten te ontvouwen en toonden vervolgens aan dat na verwijdering van deze chemicaliën de eiwitketen spontaan opnieuw kon vouwen om zijn oorspronkelijke structuur en functie terug te krijgen. Deze experimenten suggereerden dat alleen de aminozuursequentie, en niet de specifieke codonsequentie, de structuur van een eiwit bepaalt. Met het oog op dit dogma worden mutaties die de genetische codering veranderen zonder het aminozuur te veranderen, algemeen als "stil" genoemd en als onbelangrijk beschouwd voor de eiwitstructuur en -functie.

Het Technion-onderzoeksteam heeft een verband ontdekt tussen de identiteit van het codon en de lokale structuur van het getranslateerde eiwit, wat suggereert dat dit misschien niet het algemene geval is en dat eiwitten zich inderdaad de specifieke instructies kunnen "herinneren" waaruit ze zijn gesynthetiseerd. Het onderzoeksteam analyseerde duizenden driedimensionale eiwitstructuren met behulp van speciale tools die ze ontwikkelden, die geavanceerde computerwetenschappelijke methoden, machine learning en statistieken integreren. Op deze manier vergeleken ze nauwkeurig de verdelingen van hoeken gevormd in deze structuren onder verschillende synonieme genetische codes. Hun bevindingen tonen aan dat er voor bepaalde codons een significante statistische afhankelijkheid bestaat tussen de identiteit van het codon en de lokale structuur van het eiwit, op de positie van het aminozuur dat door dat codon wordt gecodeerd.

De onderzoekers benadrukken dat de bevindingen nog geen licht kunnen werpen op de richting van het causale verband, waardoor het nog niet mogelijk is om te zeggen of een verandering in genetische codering een verandering in de lokale eiwitstructuur kan veroorzaken of dat structurele veranderingen kunnen leiden tot verschillende codering, bijvoorbeeld door evolutionaire processen. This question is the foundation for a subsequent research study now being carried out by the group. According to Dr. Marx, a biologist by training and education, "If we find in subsequent research that the codon indeed has a causal effect on protein folding, this is likely to have a huge impact on our understanding of protein folding, as well as on future applications, such as engineering new proteins."

Dr. Marx emphasizes that the discovery presented in the article would not have been possible without Prof. Bronstein's computer and analysis skills. "This research is truly interdisciplinary, because biology alone cannot cope with such vast quantities of data without the help of data science, and computer scientists cannot themselves perform research of this kind, since they lack familiarity with the complex biological processes being probed. Therefore, our research highlights the huge advantage of interdisciplinary research that integrates skills from different fields to create a whole that is greater than the sum of its parts."