In een nieuwe studie hebben onderzoekers van de Case Western Reserve University School of Medicine de structuur van eiwitfibrillen geïdentificeerd die verband houden met een erfelijke vorm van menselijke prionziekte. Dit inzicht, zeggen ze, onthult het mechanisme voor hoe prionen tussen sommige diersoorten kunnen springen, terwijl ze een overdraagbaarheidsbarrière tussen andere soorten behouden.

Hoewel hun bevindingen geen onmiddellijke implicaties hebben voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor meer algemene menselijke prionaandoeningen zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, suggereert het werk dat het potentieel voor overdracht van ziekten van de ene soort naar de andere kan worden voorspeld op basis van structurele informatie.

"Een van de belangrijkste resterende vragen op het gebied van prionziekten is waarom deze ziekten tussen sommige diersoorten kunnen worden overgedragen, maar niet tussen andere", zegt Witold Surewicz, een professor in de afdeling Fysiologie en Biofysica aan de School of Medicine en het onderzoek van de studie. senior auteur. "Onze bevindingen verklaren hoe dit werkt."

De studie is gepubliceerd in Nature Structural &Molecular Biology . Qiuye Li, een postdoctoraal onderzoeker aan de School of Medicine, was hoofdauteur. De studie was co-auteur van Christopher Jaroniec, een professor in chemie en biochemie aan de Ohio State University.

Prionziekten, ook bekend als "overdraagbare spongiforme encefalopathieën", zijn een groep besmettelijke hersenverspillende aandoeningen, waaronder de ziekte van Creuzfeldt-Jakob bij mensen, boviene spongiforme encefalopathie (gekkekoeienziekte) bij runderen en chronische slopende ziekte bij herten en elanden.

Deze dodelijke aandoeningen zijn uniek vanwege hun infectieuze ziekteverwekker, die geen virus is maar een abnormaal gevormde vorm van het prion-eiwit.

Dit misvormde eiwit assembleert zich tot lange fibrillen die zich verspreiden door te werken als een sjabloon - of "zaad" - dat zich bindt aan normaal prion-eiwit en het dwingt van vorm te veranderen in een abnormale, ziekteverwekkende vorm, zei Surewicz.

Hoewel abnormaal gevormde eiwitten gemakkelijk kunnen fungeren als sjablonen om normale prion-eiwitten van dezelfde soort om te zetten, wordt aangenomen dat cross-seeding beperkt is vanwege soortafhankelijke verschillen in de volgorde van aminozuren - de basisbouwstenen van elk eiwit.

"Het lijkt erop dat de barrières - of het ontbreken daarvan - volledig worden bepaald door het vermogen van prioneiwit van de ene soort om de structuur van prionfibrilzaden van een andere soort over te nemen," zei Li. "Dit hangt op zijn beurt af van verschillen in aminozuur op belangrijke structuurbepalende posities."

Eerder ontwikkelden wetenschappers in het Surewicz-laboratorium een ​​model dat gebruikmaakte van een afgeknotte vorm van prioneiwitten waarmee ze in de reageerbuis de mechanismen van prionvermeerdering konden bestuderen, inclusief het fenomeen van overdraagbaarheids- (zaai-) barrières.

Het volledige begrip van deze mechanismen werd echter belemmerd door het gebrek aan informatie over de structuur van infectieuze fibrillen die door deze eiwitten worden gevormd.

De auteurs hebben deze fundamentele beperking overwonnen door gebruik te maken van een techniek van cryo-elektronenmicroscopie - een type microscopie waarbij beelden bij zeer lage temperatuur worden verzameld.

Door in de computer duizenden afbeeldingen te analyseren van fibrillen gevormd door prioneiwitten van mens en muis, bepaalden ze de architectuur van deze fibrillen met een resolutie die dicht bij individuele atomen ligt. Dit structurele inzicht stelde de onderzoekers in staat om, in precieze structurele termen, uit te leggen waarom er barrières zijn voor de doorlaatbaarheid van prionen tussen sommige soorten, terwijl dergelijke barrières niet worden waargenomen tussen andere soorten.

"Hoewel onze huidige studies werden uitgevoerd met behulp van een modelsysteem," zei Surewicz, "heeft het vermogen om prionoverdraagbaarheidsbarrières te rationaliseren en te voorspellen op basis van structurele gegevens belangrijke praktische implicaties, vooral gezien de huidige epidemie van chronisch verspillende ziekten onder elanden en herten in delen van de Verenigde Staten en Canada, en groeiende bezorgdheid over mogelijke overdracht van deze ziekte op mensen." + Verder verkennen

Beschadigde eiwitten in beeld:hoe vorm aanleiding geeft tot variaties van dodelijke hersenziekte