Stel je voor dat je een klus probeert te klaren en alle informatie die je daarvoor nodig hebt staat in een paar boeken in de bibliotheek. Alleen zijn die boeken willekeurig gerangschikt samen met alle andere boeken op planken in het hele gebouw. Zonder die essentiële informatie uit de boeken die u zocht, zou u uw werk niet zo goed doen.

Dit is de situatie die onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania ontdekten toen ze de celkern in bindweefsel bestudeerden die verslechterde als gevolg van tendinose. Ziektegerelateerde verstoringen in de omgeving waarin cellen voorkomen, veroorzaakten de reorganisatie van het genoom - dat de som is van de DNA-sequenties van een organisme - in de celkern, waardoor de manier waarop cellen functioneerden veranderde en ze niet in staat waren hun DNA-informatie opnieuw te ordenen in weer de goede kant op. Deze bevindingen, vandaag gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering , wijzen op de mogelijkheid van nieuwe behandelingen - zoals therapieën met kleine moleculen - om een ​​soort bibliothecaris binnen te halen die de orde in de aangetaste cellen kan herstellen.

"Dit is echt belangrijk omdat het onderzoek ons ​​voor het eerst vertelt dat zieke bindweefselcellen de fysieke structuur van hun genomen veranderen en niet meer reageren op normale fysieke signalen uit hun omgeving", zegt de hoofdauteur van het onderzoek, Su Chin Heo. Ph.D., een assistent-professor orthopedische chirurgie. "Als we precies kunnen achterhalen waarom dit gebeurt, kunnen we misschien de zieke toestand van deze cellen 'ontsluiten' en ze terugbrengen naar een gezonde toestand."

Veranderingen op microschaal in de omgevingen waarin cellen voorkomen, hebben effecten op macroniveau vanwege de manier waarop ze celgedrag veranderen en hoe een lichaam functioneert. Maar deze dynamiek wordt niet goed begrepen. Dus gingen Heo en collega's onderzoeken hoe cellen in degenererend bindweefsel reageren op veranderingen in hun fysieke omgeving en, in het bijzonder, hoe de ruimtelijke organisatie van chromatine - het materiaal waaruit DNA is gemaakt, waarvan is aangetoond dat het verschilt op basis van cel type—kan worden beïnvloed door veranderingen veroorzaakt door ziekte.

Om dit te doen, gebruikte het team de nieuwste beeldvormingstechnieken met superresolutie om menselijke celmodellen te observeren, met name tenocyten (peescellen die betrokken zijn bij het handhaven van de weefselstructuur) en mesenchymale stromale cellen (vergelijkbaar met stamcellen, ze kunnen een verscheidenheid aan cellen worden die nodig zijn weefsel op te bouwen of te onderhouden).

In deze modellen merkten de onderzoekers op dat chemische en mechanische veranderingen in omgevingen die degenererende pezen nabootsen, ertoe leidden dat tenocyten hun chromatine onjuist herordenen. En zelfs toen de onderzoekers deze cellen de juiste mechanische omgeving gaven, zagen ze dat de cellen hun vermogen hadden verloren om hun genoom goed te reorganiseren naar een normale toestand - de cellen konden niet langer correct reageren. Cellen die gezond waren, reageerden goed op dezelfde chemische en mechanische aanwijzingen, dus het lijkt erop dat de zieke cellen vergaten wat ze aan het doen waren, of geen toegang hadden tot de juiste informatie in hun crisisrespons.

"Hoewel we ontdekten dat cellen in zieke micro-omgevingen hun epigenetisch geheugen verliezen, suggereren deze resultaten ook dat epigenetische behandelingen - zoals medicijnen met kleine moleculen - een gezonde genoomorganisatie kunnen herstellen en effectieve behandelingen kunnen zijn bij aandoeningen die dichte weefsels aantasten," zei de senior auteur van het onderzoek, Melike Lakadamyali, Ph.D., universitair hoofddocent fysiologie. "Dat is iets dat we van plan zijn op te volgen en te testen."

De onderzoekers hebben al subsidies gekregen om te onderzoeken of kraakbeencellen en meniscuscellen op dezelfde manier worden aangetast door door ziekte verstoorde genomen. Ze onderzoeken ook of het verouderingsproces een soortgelijk effect heeft.

"Zodra we deze en de specifieke cellulaire processen die ervoor zorgen dat ze gebeuren - wat de deur van de bibliotheek op slot doet - begrijpen, kunnen we medicijnen met kleine moleculen gebruiken als skeletsleutels om te proberen het te stoppen of het proces om te keren", zei co-senior-onderzoeker. auteur Robert Mauck, Ph.D., een professor in orthopedische chirurgie en directeur van Penn's McKay Orthopaedic Research Laboratory. + Verder verkennen

Nieuwe technologie identificeert moleculaire eigenschappen van cellen en brengt hun locatie in weefsels in kaart