Cilia zijn kleine haarachtige organellen die zich uitstrekken vanuit cellen en vele functies vervullen, waaronder beweeglijkheid en signalering. Onderzoekers hebben nu onthuld dat trilhaartjes een gespecialiseerd transportknooppunt aan hun basis hebben, waar treinen en vrachten worden geassembleerd voor transport door de trilhaartjes. Omdat defecten in dit trilhaartransportsysteem kunnen leiden tot aandoeningen zoals cystische nieren of blindheid, zijn de resultaten gepubliceerd in Science bieden ook nieuwe inzichten in de moleculaire basis van een verscheidenheid aan ziekten.

Cilia vervullen tal van functies voor de cel:ze helpen cellen te zwemmen, vloeistof te verplaatsen en berichten naar elkaar te sturen. Cilia zorgen ervoor dat we kunnen zien, ze verwijderen stoffen uit de longen, verplaatsen vloeistof in de hersenen en stellen ons in staat geuren en geluid waar te nemen. Ze zijn ook essentieel voor onze ontwikkeling en de juiste opstelling van onze organen. Als hun functie wordt verstoord, kan dit leiden tot een breed scala aan ziekten, waaronder hart-, nier- en longaandoeningen, blindheid of onvruchtbaarheid.

De assemblage en functie van trilhaartjes is afhankelijk van grote reeksen eiwitten die belangrijke ladingen naar de ciliaire punt en terug naar de basis vervoeren. Zelfs de kleinste mutaties in individuele componenten kunnen het verkeer binnen de trilharen verlammen.

Het onderzoeksteam onder leiding van professor Ben Engel aan het Biozentrum van de Universiteit van Basel is er samen met collega's van de Universiteit van Genève en het onderzoeksinstituut Human Technopole in Milaan in geslaagd om trilhaartjes in hun natuurlijke omgeving te onderzoeken. Hun analyse onthulde voor het eerst de oorspronkelijke 3D-structuur van de ciliaire basis. Hier ontdekten ze een druk transportknooppunt, waar treinen werden geassembleerd en geladen ter voorbereiding op hun reis naar de trilhaartjes.

Laadstation voor trilhaartransport

Cilia zijn stevig verankerd aan de cel aan hun basis. "Hier is het startstation voor het transport van trilhaartjes", legt Hugo van den Hoek, eerste auteur van het onderzoek, uit. "Hier worden treinen in elkaar gezet, beladen met vracht en op de rails gezet." Er zijn in totaal negen verschillende rails in trilhaartjes, microtubuli genaamd. Elk van hen bestaat uit twee sporen, één voor uitgaande treinen en één voor inkomende. De treinen vervoeren eiwitten zoals signaalmoleculen en bouwstoffen naar de punt van de trilhaartjes. Op hun bestemmingsstation wordt de trein uitgeladen en gedemonteerd.

Het team onderzocht de samenstelling van de samenstellende treinen in detail en onthulde de volgorde waarmee de treincomponenten bij de ciliaire basis in elkaar worden gezet. Ze beeldden ook structuren af ​​aan de basis die als selectieve barrière dienen. "Dit regelt de instap van grote treinen totdat ze volledig zijn gemonteerd en geladen met de ladingeiwitten die nodig zijn voor de constructie en het onderhoud van de trilhaartjes", zegt van den Hoek. "Van fluorescentiemicroscopie weten we ook de exacte dienstregeling van de treinen. Treinen verlaten het startstation binnen negen seconden en dan begint het hele treinmontageproces opnieuw."

Organellen in 3D

De onderzoekers losten de structuur en samenstelling van de ciliaire basis op met behulp van twee complementaire beeldvormingsmethoden. De onderzoeksgroepen van Ben Engel in Bazel en Dr. Gaia Pigino in Milaan voerden cryo-elektronentomografie uit, die inheemse cellulaire structuren onthult met voortreffelijke moleculaire details.

Onderzoekers onder leiding van Dr. Virginie Hamel en professor Paul Guichard in Genève voegden gegevens toe van Expansion Microscopy, waardoor tal van eiwitten konden worden gelokaliseerd en in kaart gebracht op de tomografiestructuren. "Deze krachtige combinatie van technologieën heeft ons in staat gesteld om het eerste moleculaire model van de ciliaire basis te reconstrueren en te observeren hoe het de assemblage en binnenkomst van deze grote eiwittreinen regelt", legt Paul Guichard uit.

"Door het transportsysteem en de logistiek in detail te begrijpen, kunnen we begrijpen hoe trilhaartjes worden gebouwd en functioneren, wat ook nieuwe ideeën kan opleveren voor therapieën voor ciliaziekten", zegt Ben Engel. In een volgende stap willen hij en zijn medewerkers onderzoeken wat er aan de ciliaire tip gebeurt:hoe dit eindstation is opgebouwd en hoe het retourtransport is georganiseerd. + Verder verkennen

Inzicht in moleculaire regulatie van ciliumstructuur en samenstelling