Stel dat je tegenover een bakkerij woont. Soms heb je honger en daarom ben je in de verleiding als geuren door je raam komen, maar soms maakt verzadiging je onverschillig. Soms lijkt langskomen voor een popover probleemloos, maar soms is je hatelijke ex er. Je hersenen balanceren vele invloeden bij het bepalen wat je gaat doen. Een nieuwe MIT-studie beschrijft een voorbeeld van deze werking bij een veel eenvoudiger dier, waarbij een potentieel fundamenteel principe wordt benadrukt van hoe zenuwstelsels meerdere factoren integreren om voedselzoekgedrag te sturen.

Alle dieren delen de uitdaging om verschillende sensorische signalen en interne toestanden af ​​te wegen bij het formuleren van gedrag, maar wetenschappers weten weinig over hoe dit eigenlijk gebeurt. Om diepgaand inzicht te krijgen, wendde het onderzoeksteam van het Picower Institute for Learning and Memory zich tot de C. elegans-worm, wiens goed gedefinieerde gedragstoestanden en 302-celzenuwstelsel het complexe probleem op zijn minst handelbaar maken. Ze kwamen naar voren met een case study van hoe in een cruciaal olfactorisch neuron genaamd AWA, veel bronnen van staats- en sensorische informatie samenkomen om onafhankelijk de expressie van een belangrijke geurreceptor te remmen. De integratie van hun invloed op de overvloed van die receptor bepaalt vervolgens hoe AWA-gidsen rondzwerven op zoek naar voedsel.

"In deze studie hebben we de mechanismen ontleed die de niveaus van een enkele olfactorische receptor in een enkele olfactorische neuron regelen, op basis van de voortdurende toestand en stimuli die het dier ervaart", zegt senior auteur Steven Flavell, Lister Brothers Associate Professor in MIT's Department of Hersenen en cognitieve wetenschappen. "Begrijpen hoe de integratie in één cel plaatsvindt, zal de weg wijzen voor hoe het in het algemeen kan gebeuren, in andere wormneuronen en bij andere dieren."

MIT-postdoc Ian McLachlan leidde de studie die op 31 augustus in eLife werd gepubliceerd . Hij zei dat het team niet per se wist wat ze zouden ontdekken als ze begonnen.

"We waren verrast toen we ontdekten dat de interne toestanden van het dier zo'n impact konden hebben op de genexpressie op het niveau van sensorische neuronen - in wezen veroorzaakten honger en stress veranderingen in hoe het dier de buitenwereld waarneemt door te veranderen waar sensorische neuronen op reageren," hij zei. "We waren ook verheugd om te zien dat de expressie van de chemoreceptor niet alleen afhankelijk was van één input, maar afhing van de som van de externe omgeving, voedingsstatus en stressniveaus. Dit is een nieuwe manier om na te denken over hoe dieren coderen voor concurrerende toestanden en prikkels in hun hersenen."

Inderdaad, McLachlan, Flavell en hun team gingen niet specifiek op zoek naar het neuron AWA of de specifieke olfactorische chemoreceptor, genaamd STR-44. In plaats daarvan kwamen die doelen naar voren uit de onbevooroordeelde gegevens die ze verzamelden toen ze keken welke genen het meest in expressie veranderden wanneer wormen drie uur lang uit voedsel werden gehouden in vergelijking met wanneer ze goed werden gevoed. Als categorie vertoonden genen voor veel chemosensorische receptoren enorme verschillen. AWA bleek een neuron te zijn met een groot aantal van deze opgereguleerde genen en twee receptoren, STR-44 en SRD-28, leken vooral prominent onder hen.

Dit resultaat alleen al toonde aan dat een interne toestand (honger) de mate van receptorexpressie in een sensorisch neuron beïnvloedde. McLachlan en zijn co-auteurs konden vervolgens aantonen dat de expressie van STR-44 ook onafhankelijk veranderde op basis van de aanwezigheid van een stressvolle chemische stof, op basis van een verscheidenheid aan voedselgeuren, en op basis van de vraag of de worm de metabolische voordelen van het eten van voedsel had gekregen. Verdere tests onder leiding van afgestudeerde student en co-tweede auteur Talya Kramer onthulden welke geuren STR-44 veroorzaken, waardoor de onderzoekers vervolgens konden aantonen hoe veranderingen in STR-44-expressie binnen AWA het voedselzoekgedrag rechtstreeks beïnvloedden. En nog meer onderzoek identificeerde de exacte moleculaire en circuitmiddelen waarmee deze variërende signalen AWA bereiken en hoe ze in de cel werken om de STR-44-expressie te veranderen.

In één experiment toonde het team van McLachlan en Flavell bijvoorbeeld aan dat terwijl zowel gevoede als hongerige wormen zich naar de favoriete geuren van de receptoren zouden kronkelen als ze sterk genoeg waren, alleen gevaste wormen (die meer van de receptor tot expressie brengen) zwakkere concentraties konden detecteren. In een ander experiment ontdekten ze dat terwijl hongerige wormen langzamer gaan eten wanneer ze een voedselbron bereiken, zelfs als goed gevoede wormen voorbij varen, ze goed gevoede wormen kunnen laten handelen als vasten door STR-44 kunstmatig tot overexpressie te brengen. Dergelijke experimenten toonden aan dat veranderingen in de expressie van STR-44 een direct effect hebben op het zoeken naar voedsel.

Andere experimenten toonden aan hoe meerdere factoren STR-44 duwen en trekken. Ze ontdekten bijvoorbeeld dat wanneer ze een chemische stof toevoegden die de wormen benadrukt, de STR-44-expressie zelfs in nuchtere wormen werd verlaagd. En later toonden ze aan dat dezelfde stressor de drang van de wormen onderdrukte om naar de geur te kronkelen waarop STR-44 reageert. Dus net zoals je zou kunnen vermijden om je neus naar de bakker te volgen, zelfs als je honger hebt, als je je ex daar ziet, wegen wormen bronnen van stress af tegen hun honger wanneer ze beslissen of ze voedsel willen benaderen. Ze doen dit, zo blijkt uit de studie, op basis van hoe deze verschillende signalen en toestanden de STR-44-expressie in AWA duwen en trekken.

Verschillende andere experimenten onderzochten de paden van het zenuwstelsel van de worm die sensorische, honger- en actieve eetsignalen naar AWA brengen. Technisch assistent Malvika Dua hielp onthullen hoe andere voedselgevoelige neuronen de STR-44-expressie in AWA beïnvloeden via insulinesignalering en synaptische verbindingen. Aanwijzingen over de vraag of de worm actief aan het eten is, komen naar AWA van neuronen in de darm die een moleculaire nutriëntensensor genaamd TORC2 gebruiken. Deze, en de stress-detecterende route, werkten allemaal op FOXO, dat een regulator is van genexpressie. Met andere woorden, alle inputs die de STR-44-expressie in AWA beïnvloeden, deden dit door onafhankelijk te duwen en te trekken aan dezelfde moleculaire hendel.

Flavell en McLachlan merkten op dat routes zoals insuline en TORC2 niet alleen aanwezig zijn in andere sensorische neuronen van wormen, maar ook in veel andere dieren, waaronder mensen. Bovendien werden sensorische receptoren opgereguleerd door te vasten in meer neuronen dan alleen AWA. Deze overlappingen suggereren dat het mechanisme dat ze in AWA ontdekten voor het integreren van informatie waarschijnlijk een rol speelt bij andere neuronen en misschien bij andere dieren, zei Flavell.

En, voegde McLachlan toe, basisinzichten uit deze studie kunnen helpen bij het onderzoek naar hoe darm-hersensignalering via TORC2 bij mensen werkt.

"Dit komt naar voren als een belangrijk pad voor darm-naar-hersensignalering bij C. elegans en ik hoop dat het uiteindelijk van translatie belang zal zijn voor de menselijke gezondheid," zei McLachlan. + Verder verkennen

Feest of voedsel:studie vindt circuit dat hersenen helpt beslissen