In de afgelopen twee jaar heeft machinaal leren een revolutie teweeggebracht in de voorspelling van de eiwitstructuur. Nu, drie artikelen in Science beschrijven een soortgelijke revolutie in eiwitontwerp.

In de nieuwe artikelen laten biologen van de University of Washington School of Medicine zien dat machine learning kan worden gebruikt om eiwitmoleculen veel nauwkeuriger en sneller te maken dan voorheen mogelijk was. De wetenschappers hopen dat deze vooruitgang zal leiden tot veel nieuwe vaccins, behandelingen, hulpmiddelen voor het afvangen van koolstof en duurzame biomaterialen.

"Eiwitten zijn fundamenteel in de hele biologie, maar we weten dat alle eiwitten die in elke plant, elk dier en elke microbe worden aangetroffen, veel minder dan één procent uitmaken van wat mogelijk is. Met deze nieuwe softwaretools zouden onderzoekers in staat moeten zijn om oplossingen te vinden voor langdurige -staande uitdagingen op het gebied van geneeskunde, energie en technologie", zegt senior auteur David Baker, hoogleraar biochemie aan de University of Washington School of Medicine en ontvanger van een Breakthrough Prize in Life Sciences 2021.

Eiwitten worden vaak de "bouwstenen van het leven" genoemd omdat ze essentieel zijn voor de structuur en functie van alle levende wezens. Ze zijn betrokken bij vrijwel elk proces dat plaatsvindt in cellen, inclusief groei, deling en herstel. Eiwitten zijn opgebouwd uit lange ketens van chemicaliën die aminozuren worden genoemd. De volgorde van aminozuren in een eiwit bepaalt de driedimensionale vorm. Deze ingewikkelde vorm is cruciaal voor het functioneren van het eiwit.

Onlangs zijn krachtige algoritmen voor machine learning, waaronder AlphaFold en RoseTTAFold, getraind om de gedetailleerde vormen van natuurlijke eiwitten te voorspellen, uitsluitend op basis van hun aminozuursequenties. Machine learning is een vorm van kunstmatige intelligentie waarmee computers kunnen leren van gegevens zonder expliciet te worden geprogrammeerd. Machine learning kan worden gebruikt om complexe wetenschappelijke problemen te modelleren die voor mensen te moeilijk te begrijpen zijn.

Om verder te gaan dan de eiwitten die in de natuur worden aangetroffen, hebben de teamleden van Baker de uitdaging van eiwitontwerp in drie delen opgesplitst en voor elk daarvan nieuwe softwareoplossingen gebruikt.

Eerst moet een nieuwe eiwitvorm worden gegenereerd. In een paper gepubliceerd op 21 juli in het tijdschrift Science , toonde het team aan dat kunstmatige intelligentie op twee manieren nieuwe eiwitvormen kan genereren. De eerste, genaamd "hallucinatie", is verwant aan DALL-E of andere generatieve A.I. tools die output produceren op basis van eenvoudige prompts. De tweede, 'inpainting' genoemd, is analoog aan de functie voor automatisch aanvullen die in moderne zoekbalken wordt gevonden.

Ten tweede bedacht het team om het proces te versnellen een nieuw algoritme voor het genereren van aminozuursequenties. Beschreven in het nummer van 15 september van Science , deze softwaretool, genaamd ProteinMPNN, draait in ongeveer een seconde. Dat is meer dan 200 keer sneller dan de vorige beste software. De resultaten zijn superieur aan eerdere tools en de software vereist geen deskundige aanpassingen om te worden uitgevoerd.

"Neurale netwerken zijn gemakkelijk te trainen als je een hoop gegevens hebt, maar met eiwitten hebben we niet zoveel voorbeelden als we zouden willen. We moesten naar binnen gaan en vaststellen welke kenmerken in deze moleculen het belangrijkst zijn. was een beetje vallen en opstaan", zegt projectwetenschapper Justas Dauparas, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Design

Ten derde gebruikte het team AlphaFold, een tool ontwikkeld door Alphabet's DeepMind, om onafhankelijk te beoordelen of de aminozuursequenties die ze bedachten waarschijnlijk in de beoogde vormen zouden vouwen.

"Software voor het voorspellen van eiwitstructuren is een deel van de oplossing, maar kan zelf niets nieuws bedenken", legt Dauparas uit.

"ProteinMPNN is voor eiwitontwerp wat AlphaFold was voor het voorspellen van de eiwitstructuur," voegde Baker toe.

In een ander artikel dat verschijnt in Science Op 15 september bevestigde een team van het Baker-lab dat de combinatie van nieuwe machine learning-tools op betrouwbare wijze nieuwe eiwitten zou kunnen genereren die in het laboratorium functioneerden.

"We ontdekten dat eiwitten gemaakt met behulp van ProteinMPNN veel meer kans hadden om op te vouwen zoals bedoeld, en we konden zeer complexe eiwitassemblages maken met deze methoden", zegt projectwetenschapper Basile Wicky, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Design.

Onder de nieuwe eiwitten die werden gemaakt, bevonden zich ringen op nanoschaal waarvan de onderzoekers denken dat ze onderdelen kunnen worden voor aangepaste nanomachines. Elektronenmicroscopen werden gebruikt om de ringen te observeren, die een diameter hebben die ongeveer een miljard keer kleiner is dan die van een maanzaad.

"Dit is het allereerste begin van machinaal leren in eiwitontwerp. De komende maanden zullen we werken aan het verbeteren van deze tools om nog meer dynamische en functionele eiwitten te creëren", aldus Baker.

Computerbronnen voor dit werk zijn geschonken door Microsoft en Amazon Web Services. + Verder verkennen

Biologen trainen AI om medicijnen en vaccins te maken