Om in levende cellen alles soepel te laten verlopen, moet de genetische informatie kloppen. Maar helaas stapelen fouten in het DNA zich in de loop van de tijd op als gevolg van mutaties. Landplanten hebben een eigenaardige correctiemodus ontwikkeld:ze verbeteren niet direct de fouten in het genoom, maar eerder uitvoerig in elk afzonderlijk transcript. Onderzoekers van de Universiteit van Bonn hebben deze correctiemachine van het mos Physcomitrium patens in menselijke cellen getransplanteerd. Verrassend genoeg begon de corrector daar ook te werken, maar volgens zijn eigen regels. De resultaten zijn nu gepubliceerd in het tijdschrift Nucleic Acids Research .

In levende cellen is veel verkeer, vergelijkbaar met een grote bouwplaats. In landplanten worden blauwdrukken in de vorm van DNA niet alleen opgeslagen in de celkern, maar ook in de energiecentrales van de cel (mitochondriën) en de fotosynthese-eenheden (chloroplasten). Deze blauwdrukken bevatten bouwinstructies voor eiwitten die metabolische processen mogelijk maken. Maar hoe wordt de blauwdrukinformatie doorgegeven in mitochondriën en chloroplasten? Dit gebeurt door transcripties (RNA) te maken van de gewenste delen van de blauwdruk. Deze informatie wordt vervolgens gebruikt om de benodigde eiwitten te produceren.

Fouten stapelen zich in de loop van de tijd op

Dit proces verloopt echter niet helemaal vlekkeloos. Na verloop van tijd veroorzaken mutaties in het DNA ophoping van fouten die gecorrigeerd moeten worden om perfect functionerende eiwitten te verkrijgen. Anders zou de energievoorziening in centrales instorten. Op het eerste gezicht lijkt de correctiestrategie nogal bureaucratisch:in plaats van de fouten direct in de blauwdruk - het DNA - te verbeteren, worden ze in elk van de vele transcripten opgeschoond door zogenaamde RNA-bewerkingsprocessen.

Vergeleken met boekdruk, zou het zijn alsof je elk afzonderlijk boek met de hand corrigeert in plaats van de drukplaten te verbeteren. "Waarom levende cellen deze inspanning leveren, weten we niet", zegt Dr. Mareike Schallenberg-Rüdinger van het Institute of Cellular and Molecular Botany (IZMB) aan de Universiteit van Bonn. "Vermoedelijk namen deze mutaties toe naarmate planten zich tijdens de evolutie van water naar land verspreidden."

In 2019 is het IZMB-team onder leiding van prof. dr. Volker Knoop erin geslaagd RNA-bewerkingsprocessen van het mos Physcomitrium patens te transplanteren in de bacterie Escherichia coli. Er werd aangetoond dat de reparatie-eiwitten van het mos ook het RNA van deze bacteriën kunnen modificeren.

Nu zijn onderzoekers van het Institute of Cellular and Molecular Botany, samen met het team onder leiding van Prof. Dr. Oliver J. Gruss van het Institute of Genetics van de Universiteit van Bonn, nog een stap verder gegaan:ze hebben de RNA-bewerkingsmachines van het mos in standaard menselijke cellijnen, inclusief nier- en kankercellen. "Onze resultaten toonden aan dat het correctiemechanisme voor landplanten ook werkt in menselijke cellen", meldt eerste auteur Elena Lesch. "Dit was voorheen niet bekend."

Maar dat is niet alles:de RNA-bewerkingsmachines PPR56 en PPR65, die alleen in mitochondriën in het mos werken, introduceren ook nucleotideveranderingen in RNA-transcripten van de celkern in menselijke cellen.

Meer dan 900 doelen

Verrassend genoeg voor het onderzoeksteam brengt PPR56 veranderingen aan op meer dan 900 aanvalspunten in menselijke celdoelen. In het mos daarentegen is deze RNA-corrector slechts verantwoordelijk voor twee correctieplaatsen.

"Er zijn veel meer nucleaire RNA-transcripten in menselijke cellen dan mitochondriale transcripten in het mos", legt Dr. Mareike Schallenberg-Rüdinger uit. "Als gevolg hiervan zijn er ook veel meer doelen voor de redactie om aan te vallen." Hoewel de editors een bepaalde code volgen, is het in dit stadium nog niet mogelijk om nauwkeurig te voorspellen waar de bewerkingsmachines veranderingen zullen aanbrengen in menselijke cellen.

De overvloed aan RNA-bewerkingsdoelen in menselijke cellen biedt echter ook de mogelijkheid om in verdere studies meer te weten te komen over de basismechanismen van de correctoren. Dit zou de basis kunnen zijn voor methoden om door middel van een corrector een zeer specifieke verandering in RNA in menselijke cellen teweeg te brengen.

"Als we foutieve plaatsen in de genetische code zouden kunnen corrigeren met RNA-bewerkingsmethoden, zou dit mogelijk ook aanknopingspunten bieden voor de behandeling van erfelijke ziekten", zegt Schallenberg-Rüdinger, kijkend naar de toekomst. "Of dat gaat lukken, valt nog te bezien." + Verder verkennen

Celbewerkers corrigeren genetische fouten