Zonder de genetische code in het DNA te veranderen, kunnen epigenetische modificaties de manier waarop genen tot expressie worden gebracht veranderen, wat de gezondheid en ontwikkeling van een organisme beïnvloedt. Het eens zo radicale idee dat dergelijke veranderingen in genexpressie kunnen worden geërfd, heeft nu een groeiend aantal bewijzen achter de rug, maar de betrokken mechanismen blijven slecht begrepen.

Een nieuwe studie door onderzoekers van UC Santa Cruz laat zien hoe een veelvoorkomend type epigenetische modificatie via sperma kan worden overgedragen, niet alleen van ouders op nakomelingen, maar ook op de volgende generatie ("kleinkinderen"). Dit wordt 'transgenerationele epigenetische overerving' genoemd en het kan verklaren hoe iemands gezondheid en ontwikkeling kunnen worden beïnvloed door de ervaringen van zijn of haar ouders en grootouders.

De studie, gepubliceerd in de week van 26 september in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) , gericht op een bepaalde modificatie van een histon-eiwit dat de manier verandert waarop DNA in de chromosomen wordt verpakt. Van dit veel bestudeerde epigenetische merkteken (genaamd H3K27me3) is bekend dat het de aangetaste genen uitschakelt of "onderdrukt" en wordt aangetroffen bij alle meercellige dieren - van mensen tot de nematodeworm C. elegans die in dit onderzoek werd gebruikt.

"Deze resultaten stellen een oorzaak-en-gevolgrelatie vast tussen door sperma overgedragen histonmarkeringen en genexpressie en ontwikkeling bij nakomelingen en kleinkinderen", zegt corresponderende auteur Susan Strome, emeritus hoogleraar moleculaire, cel- en ontwikkelingsbiologie aan UC Santa Cruz.

Histonen zijn de belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de verpakking van DNA in de chromosomen. Het epigenetische merkteken dat bekend staat als H3K27me3 verwijst naar methylering van een bepaald aminozuur in de histon H3. Dit leidt ertoe dat het DNA dichter op elkaar zit, waardoor de genen in die regio minder toegankelijk zijn voor activering.

De nieuwe studie omvatte het selectief strippen van deze histonmarkering van de chromosomen van C. elegans-sperma, die vervolgens werden gebruikt om eieren met volledig gemarkeerde chromosomen te bevruchten. Bij de resulterende nakomelingen observeerden de onderzoekers abnormale genexpressiepatronen, met genen op de vaderlijke chromosomen (geërfd van het sperma) ingeschakeld of "opgereguleerd" in afwezigheid van het repressieve epigenetische teken.

Dit leidde ertoe dat weefsels genen aanzetten die ze normaal niet tot expressie zouden brengen. Bijvoorbeeld, kiembaanweefsel (dat eieren en sperma produceert) zette genen aan die normaal tot expressie worden gebracht in neuronen.

"In alle weefsels die we analyseerden, werden genen afwijkend tot expressie gebracht, maar verschillende genen werden in verschillende weefsels opgedoken, wat aantoont dat de weefselcontext bepaalde welke genen werden opgereguleerd," zei Strome.

Analyse van de chromosomen in het kiembaanweefsel van de nakomelingen bracht aan het licht dat de opgereguleerde genen nog steeds de repressieve histonmarkering misten, terwijl de markering was hersteld op de genen die niet waren opgereguleerd.

"In de kiemlijn van het nageslacht werden sommige genen op afwijkende wijze geactiveerd en bleven in de staat zonder het repressieve teken, terwijl de rest van het genoom het teken terugkreeg, en dat patroon werd doorgegeven aan de voornakomelingen," legde Strome uit. "We speculeren dat als dit patroon van DNA-verpakking in de kiembaan wordt gehandhaafd, het mogelijk meerdere generaties kan worden doorgegeven."

Bij de kleinkinderen observeerden de onderzoekers een reeks ontwikkelingseffecten, waaronder enkele wormen die volledig steriel waren. Deze mix van uitkomsten is te wijten aan hoe chromosomen worden verdeeld tijdens de celdelingen die sperma en eieren produceren, wat resulteert in veel verschillende combinaties van chromosomen die kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie.

Onderzoekers in het laboratorium van Strome bestuderen al jaren epigenetische overerving in C. elegans, en ze zei dat dit artikel het hoogtepunt is van hun werk op dit gebied. Ze merkte op dat andere onderzoekers die zoogdiercellen in kweek bestuderen, resultaten hebben gerapporteerd die sterk lijken op de bevindingen van haar laboratorium in wormen, hoewel die studies geen overdracht over meerdere generaties lieten zien.

"Dit lijkt een geconserveerd kenmerk van genexpressie en ontwikkeling bij dieren, niet alleen een raar wormspecifiek fenomeen," zei ze. "We kunnen verbazingwekkende genetische experimenten doen in C. elegans die niet bij mensen kunnen worden gedaan, en de resultaten van onze experimenten met wormen kunnen brede implicaties hebben voor andere organismen." + Verder verkennen

Nieuwe studie toont effecten op nakomelingen van epigenetische overerving via sperma