Cellen repliceren continu om beschadigd weefsel te repareren en te vervangen, en elke deling vereist het dupliceren van DNA. Naarmate het DNA dupliceert, fouten komen onvermijdelijk voor, resulterend in schade die, indien niet gerepareerd, kan leiden tot celdood.

Bij de eerste hint van DNA-schade, een eiwit dat bekend staat als een ATR-kinase activeert het ingebouwde reparatiesysteem van de cel. Wetenschappers hebben dit eiwit nu met een ongekende resolutie in beeld gebracht, en beginnen de reactie op DNA-schade te begrijpen. De onderzoekers hebben de structuurbeschrijving gepubliceerd in Wetenschap op 1 december.

"Het ATR-eiwit is het apicale kinase om de DNA-schade en replicatiestress het hoofd te bieden, " zei Bende Cai, een professor in de levenswetenschappen aan de Universiteit van Wetenschap en Technologie van China in Hefei, China, en de hoofdauteur van het papier. "Het is lang een centrale vraag geweest om [het] activeringsmechanisme van ATR-kinase te bepalen - hoe het reageert op DNA-schade en hoe het wordt geactiveerd."

Cai en zijn team gebruikten elektronenmicroscopie om het Mec1-Ddc2-complex af te beelden op 3,9 ångströms, wat ongeveer acht keer zo groot is als een enkel heliumatoom. Het complex wordt gevonden in gist en is het equivalent van het menselijke ATR-eiwit en zijn celsignalerende eiwitpartner, EEN REIS.

Het ATR-kinase is een van de zes eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het behoud van de gezondheid van de cel. Wanneer deze familie van eiwitten een probleem identificeert, zoals DNA-schade, ze zetten de stroomafwaartse signalen aan die nodig zijn om de schade te herstellen.

"Cryo-elektronenmicroscopie van de Mec1-Ddc2 met ultramoderne instrumentatie heeft geresulteerd in een elektronendichtheidskaart met een bijna-atomaire resolutie, " zei Cai, opmerkend dat de verbeterde kaart eerdere bevindingen heeft bevestigd en uitgebreid.

ATR is lange tijd een potentieel therapeutisch doelwit geweest, volgens Cai. De structurele informatie met hoge resolutie onthulde regulerende plaatsen van het ATR-kinase, die klaar staan ​​om te activeren bij de eerste hint van DNA-schade. Het ophelderen van dit mechanisme zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

"De structuur van [het] gistlid lijkt sterk op die van de menselijke tegenhanger, " zei Cai, de aandacht vestigen op de grote overeenkomst in de gedetailleerde architectuur. "Wij geloven dat de informatie die is verkregen van de gist Mec1-Ddc2 licht werpt op de architectuur en het mechanisme van [het] menselijke ATR-ATRIP-complex."

Cai en zijn team beelden nu de gist Mec1-Ddc2 en zijn menselijke tegenhanger af op verschillende activeringspunten. Ze zijn van plan om meer specifieke en efficiënte ATR-remmers te ontwikkelen om de mogelijkheid te onderzoeken om kankerbehandelingen te verbeteren.