Onderzoekers van de Universiteit van Sevilla van het Andalusische Centrum voor Moleculaire Biologie en Regeneratieve Geneeskunde hebben ontdekt dat in eukaryote cellen, de nabijheid van de genen tot de poriën in het kernmembraan draagt ​​bij aan het behoud van de integriteit van het genoom. Dit komt door het feit dat de verankering van DNA aan de porie tijdens transcriptie de vorming van DNA-RNA-hybriden vermijdt, die een natuurlijke bron zijn van DNA-breuken en genoominstabiliteit.

De nabijheid en verankering van de genen aan de kernporiën tijdens transcriptie is al meer dan een decennium bekend. Het zorgt ervoor dat het ontluikende RNA uit de kern kan worden uitgevoerd. "In dit werk, we hebben gezien dat als DNA zich in het binnenste van de kern bevindt en uit de kernporie wordt verwijderd, de vorming van DNA-RNA-hybriden is waarschijnlijker. Het is te zeggen, de verankering van DNA aan de porie draagt ​​bij aan het behoud van de integriteit van het genoom door de vorming van deze structuren te vermijden, " legt professor Andrés Aguilera uit.

Het werk werd uitgevoerd op een model eukaryoot organisme, de gist Saccharomyces. De onderzoekers telden nieuwe genen die betrokken zijn bij de preventie van DNA-RNA-hybriden, die genetische instabiliteit veroorzaken. Uit een verzameling mutaties van eiwitcoderende genen, ze identificeerden de nucleaire componenten Mlp1 en Mlp2 van het macrocomplex dat de nucleaire poriën vormt, bewaard in alle eukaryoten, inclusief mensen. De moleculaire analyse van de nulmutaties (die volledig niet-functionerend zijn) van deze genen onthulde dat DNA-RNA-hybriden zich opstapelden en de genetische instabiliteit die ze veroorzaakten, verhoogden. Echter, toen het DNA in deze mutaties door middel van een genetisch gemanipuleerd kunstmatig verankeringssysteem weer in de kernporie werd teruggebracht, de hybriden en de instabiliteit werden onderdrukt.

"Het was bijzonder relevant dat dit systeem van kunstmatige verankering ook werd getest in THO-complexe mutaties, die ook verhoogde DNA-RNA-hybriden en de bijbehorende genetische instabiliteit zien, en we zijn erin geslaagd om de vorming van DNA-RNA-hybriden en instabiliteit te voorkomen, ' zei Aguilera.

De accumulatie van RNA-DNA-hybriden in het genoom is een bron van genoominstabiliteit in alle organismen en is in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten en kanker. De resultaten van het onderzoek openen nieuwe mogelijkheden voor het begrijpen van de cellulaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor genoominstabiliteit en voor het verkennen van nieuwe therapeutische benaderingen.